Jaarverslag Pathologie 2005

Transcriptie

1

2 Jaarverslag Pathologie

3 Fotografie en Vormgeving Ron Otsen Jaap van Veldhuisen 2005 Instituut voor Pathologie VUmc

4 In herinnering 26 mei 2005 is overleden Stephan van Schaick, research-analist sector Moleculaire Pathologie, ten gevolge van een hersenstaminfarct. Stephan is 38 jaar geworden. Stephan werkte als research-analist sinds 1999 binnen het VUmc. Eerst bij het researchlaboratorium Kinderoncologie, daarna bij de afdeling Pathologie sector Klinische Immunologie en Oncopathologie, en vanaf 2001 bij de sector Moleculaire Pathologie. Stephan was een zeer prettige vrolijke, en een zeer gewaardeerde collega; sociaal bevlogen en altijd geïnteresseerd in de mensen om hem heen; en ook in zijn werk. Hij werkte mee aan het onderzoek naar de rol van HPV in het ontstaan van baarmoederhalskanker en was met name betrokken bij moleculaire diagnostiek, klonaliteitsanalyses en diverse projecten in samenwerking met de wereldgezondheids organisatie (WHO). Als hij s morgens binnenkwam was het effe bakkie doen waarna veelal een mop volgde. Hij was volop bezig met het plannen en invullen van zijn reis naar Zuid-Afrika per augustus-september van dit jaar. Hij verheugde zich daar zeer op. Hij vertelde met regelmaat over zijn ski uitspattingen op de kunstbaan en de vele potjes squash die hij met vrienden en collega s speelde. Wij verliezen in Stephan een unieke collega, die een grote leegte bij ons achterlaat. Stephan zal in onze herinnering blijven voortbestaan als een goede vriend. Namens zijn collega s van de Moleculaire Pathologie, de afdeling Pathologie en overige collega s en bekenden wensen wij zijn moeder, broers, zus en overige familie en vrienden veel sterkte toe bij het dragen van dit grote verlies. Namens de Sector Moleculaire Pathologie, Rick van Andel

5

6 Inhoud Inhoudsopgave: Hoofdstuk 1: Inleiding... 4 Hoofdstuk 2: Doelstellingen Hoofdstuk 3 Patiëntenzorg Hoofdstuk 4: Onderwijs Hoofdstuk 5: Research Hoofdstuk 6: personeel Hoofdstuk 7: Arbo, Milieu en Veiligheid Hoofdstuk 8: Infrastructuur Bijlagen...106

7 1

8 2 1 Inleiding

9 3

10 Hoofdstuk 1: Inleiding Als klinisch specialisme in een academisch medisch centrum kent de afdeling Pathologie, als onderdeel van cluster V van het VU medisch centrum, drie academische hoofdtaken, te weten: patiëntenzorg, onderzoek en onderwijs. Om deze drie hoofdtaken goed te kunnen uitvoeren beschikt de afdeling over een infrastructuur. Een uitgebreide beschrijving kunt u terugvinden in Organisatie Afdeling Pathologie (mei 2003). RvB I II III IV VI Cluster V Afdelingshoofd CP&C Sector management / ondersteuning + automatisering Arbo-, milieu- en veiligheidsborging Kwaliteitsborging Patiëntenzorg Onderzoek Onderwijs Drie hoofdprocessen binnen de afdeling Medisch technische ondersteuning t.b.v. de 3 hoofdprocessen Figuur 1: Organisatie Afdeling Pathologie 4

11 Patiëntenzorg De patiëntenzorg bestaat uit de volgende onderdelen: histodiagnostiek, cytodiagnostiek, immunologische diagnostiek, moleculaire diagnostiek en post mortale diagnostiek. De verantwoordelijkheid van de uitvoering ligt bij de verschillende diagnostiek coördinatoren. Onderzoek Het onderzoek kent verschillende onderzoekslijnen die allen binnen diverse onderzoekinstituten zijn ondergebracht, met aan het hoofd een researchcoördinator: virale oncogenese, genexpressie en klinisch gedrag, MDR immuunresponse/therapie, neuropathologie en hart- en vaatziekten. Onderwijs Het onderwijs is als volgt georganiseerd: academisch onderwijs: geneeskundig, medische biologie, tandheelkunde, informatica, wis/natuurkunde, postacademisch onderwijs: opleiding tot gerechtelijk- patholoog, medisch immunoloog, bij/nascholing, beroepsonderwijs: HBO/MBO tbv analisten, informatici, nascholing post MLO/post HLO en overig onderwijs: verpleegkundigen, politie/recherche Het onderwijs kent een onderwijscoördinator ten behoeve van het academisch onderwijs en een stagecoördinator voor de HBO/MBO-opleiding. Door middel van overlegstructuren is de interne communicatie gegarandeerd, in bijlage 1 wordt hiervan een overzicht gegeven. De professionele aansturing van het patiëntenzorgproces is samengevat in een organogram, zie figuur 2. Functioneel organogram Professionele aansturing patiëntenzorgproces Afd. Pathologie Afdelingshoofd Kwaliteitsborging Diagnostiek commissie Histodiagnostiek diagnostiek coördinator Cytodiagnostiek diagnostiek coördinator Post mortale diagnostiek diagnostiek coördinator Immunologische diagnostiek diagnostiek coördinator Moleculaire diagnostiek diagnostiek coördinator Pathologen PA-diagnostiek consulenten (diagnosten) Pathologen met deelspecialisatie (specialisten) Medisch immunologen Arts-assistenten Stafsecretariaat Fotografie Patiëntensecretariaat Cytodiagnostiek Oncopathologie Histotechniek Electronenmicroscopie Obductie / mortuarium Weefselbank UNITS: Neuropathologie en Immunohistochemie In Situ Hybridisatie Medische Immunologie Pathobiologie Moleculaire pathologie HPV Immunogenetica Tumor Profilering Micro-array fac. Figuur 2: Professionele aansturing patiëntenzorgproces 5

12 Voor de medisch technische ondersteuning is het laboratorium onderverdeeld in 7 sectoren: - Sector Oncopathologie - Sector Histodiagnostiek - Sector Neuro Immuno Diagnostiek - Sector Cytodiagnostiek / patiëntensecretariaat - Sector Immunologie - Sector Moleculaire pathologie - Sector Disease Profiling (vanaf januari 2006) zie figuur 3. Hiërarchisch organogram Medisch Technische Ondersteuning Afd. Pathologie Afdelingshoofd Sector management / ondersteuning en automatisering CP&C Unit stafsecretariaat Kwaliteitsborging Unit fotografie Arbo-, milieu- en veiligheidsborging Sector oncopathologie Sector histodiagnostiek Sector neuro / immuno diagnostiek Sector cytodiagnostiek / patiëntensecretariaat Sector immunologie Sector moleculaire pathologie Sector Disease Profiling Unit experimentele oncopathologie Unit histotechniek Unit immunohistochemie Unit cytodiagnostiek Unit medische immunologie Unit HPV Unit Tumor profilering Unit moleculaire Unit electronen microscopie Unit neuropathologie Unit patiëntenadministratie Unit pathobiologie diagnostiek Unit Immunogenetica Unit Micro-array Unit Obductie / mortuarium Unit weefselbank Unit In Situ Hybridisatie Figuur 3: Medisch Technische Ondersteuning 6

13 7

14 8 2 Doelstellingen

15 9

16 Hoofdstuk 2: Doelstellingen In 2005 heeft de afdeling Pathologie haar doelstellingen conform het INK model verwoord en periodiek in de management rapportages aan de raad van bestuur over de voortgang gerapporteerd. De tertiaalrapportages geven een overzicht van de gerealiseerde doelstellingen en afdelingscijfers per 4, 8 en 12 maanden en deze zijn in te zien via Intranet De doelstellingen ten opzichte van het jaarplan 2004 zijn geëvalueerd: Leiderschap Aan vakdeskundigen zal worden gevraagd in 2006 / 2007 een geavanceerde management cursus te volgen (conform Management Contract 2006 en 2007) De voor 2006 voorgenomen aanpassing op de afdelingsstructuur is vervroegd in september 2005 ingevoerd. De Commissie Planning en Controle is vervangen door de Afdelingsadviesraad. Inmiddels is de aanpassing voor wat betreft het functioneren van CP&L en pathologenoverleg (ingesteld per september 2005) herzien en functioneert sinds kort de diagnostiekcommissie opnieuw. (zie bijlage 3: Personeel) In 2005 zijn de Immunogenetica en Micro-array faciliteit in de organisatiestructuur van de afdeling Pathologie opgenomen. Eind 2006 zal de volledige integratie bereikt zijn. De Micro Array Faciliteit wordt in de unit Tumor Profiling geïncorporeerd. De Immunogenetica wordt deels bij de sector Medische Immunologie en deels bij de sector Moleculaire Pathologie ondergebracht. (conform Management Contract 2006 en 2007) Strategie en Beleid Het weefselbank reglement Pathologie weefsel en cellenbank, oktober 2004, is afgestemd op de de Code Goed Gebruik, zoals vastgesteld door de federatie van medische verenigingen en in werking getreden op 1 januari De implementatie van de Code Goed Gebruik in het VUmc heeft plaatsgevonden. Verdere uitwerking van het weefselbank reglement is conform Management Contract 2006 en 2007 Management van Middelen De spraakherkenning moet doorgang vinden, intern overleg hierover vindt regelmatig plaats. Processen Patiëntenzorg: - nav de problematiek binnen de sector Histodiagnostiek wordt momenteel het logistieke proces binnen deze sector met succes doorgelicht door een extern ingeschakelde deskundige. Het analyseren van de uitkomsten wordt als doelstelling genoemd in het Management Contract van 2006 en Het doorlichten van het logistieke proces binnen de Cytodiagnostiek in combinatie met HPV onderzoek is vertraagd en staat gepland voor het derde kwartaal van (Conform Management Contract 2006 en 2007) Onderwijs: - Het Pathologie onderwijs heeft in 2005, als gevolg van het nieuwe curriculum, een reorganisatie ondergaan. Evaluatie heeft nog niet plaatsgevonden. - Tutorschappen: een aantal pathologen heeft deelgenomen aan de 'Teach the Teacher' cursussen en de cursussen voor de opleiding tot tutor. Zes stafleden zijn tutor geweest. Klant In 2006 zullen voorbereidingen getroffen worden voor een nieuwe klant tevredenheidenquête met als aandachtspunt het Mortuarium en WDS (Wijziging Declaratie Structuur). Eveneens zullen voorbereidingen getroffen worden voor een vervolg enquête op de nulmeting gehouden in januari 2005, het rapport hiervan zal worden opgestuurd naar alle deelnemers met een aankondiging voor een vervolgenquête. Innovatie Herbezinning is noodzakelijk mbt. automatisering Immunohistochemie. Het bestaande contract met Ventana is aflopend 10

17 11

18 12 3 Patiëntenzorg

19 13

20 Hoofdstuk 3 Patiëntenzorg Dit hoofdstuk gaat in op de productiegegevens van de patiëntenzorg. Ook aspecten zoals doorlooptijden, rondzendingen en andere indicatoren komen aan bod in dit hoofdstuk. 3.1 Jaarcijfers klinische pathologie Histodiagnostiek: aantal inzendingen Aantal gewogen eenheden Cluster MT Afdeling I MT-DER Dermatologie MT-END Endocrinologie MT-HEM Hematologie MT-INW Inwendige geneeskunde MT-LON Longziekten MT-MDL Maag-, Lever-, Darm-ziekten MT-NEF Nefrologie MT-ONC Oncologie MT-REU Reumatologie MT-NUC Nucleaire geneeskunde 0 0 II MT-KNO Keel, Neus, Oor specialisme MT-MKZ Mondziekten, Kaakchirurgie MT-NCH Neurochirurgie MT-NEU Neurologie MT-OOG Oogheelkunde MT-PCH Plastische chirurgie MT-REV Revalidatie 0 0 MT-URO Urologie MT-PSYCH Psychiatrie 0 0 III MT-KLG Klinische genetica 4 0 MT-KCH Kinderchirurgie MT-KIN Kindergeneeskunde MT-V&G Verloskunde & Gynaecologie IV MT-ANES Anesthesiologie 0 0 MT0CAR Cardiologie MT-CCH Cardiochirurgie MT-HLK Heelkunde MT-ICV Intensive care MT-ORT Orthopedie V MT-RAD Radiologie 17 6 MT-RTH Radiotherapie Extramuraal (incl SALTRO), consulten en revisies Totaal aantal eenheden Totaal aantal inzendingen De hoeveelheid klinisch pathologische inzendingen is in 2005 tov 2004 licht afgenomen (ca.3%). Het aantal gewogen eenheden daarentegen is toegenomen met 3%. Deze lichte stijging wordt met name veroorzaakt door een meer complexe diagnostiek tav. de afdelingen Longziekten en Heelkunde en in mindere mate voor de afdelingen Nefrologie, Plastische Chirurgie, en kindergeneeskunde. 14

21 Speciële technieken Totaal aantal inzendingen Histologisch onderzoek: Waarvan: Sneldiagnostiek Elektronenmicroscopisch onderzoek: - Aangeboden patiëntenmateriaal Waarvan aangeboden experimenten Totaal afgewerkte verslagen voor diagnostiek Kwantitatieve technieken en tumor profilerend onderzoek - Aangeboden patiëntenmateriaal Morfometrie Flowcytometrie (Array) CGH FISH 2 58 Moleculaire diagnostiek, waarvan: - Diagnostiek VU Medisch Centrum Extramurale zorg Totaal Routine bepalingen HPV t.b.v. research Immunohistochemisch onderzoek, waarvan: Immunocytochemie ISH PCR Neuropathologie, waarvan: - Hersenobductie VU met microscopie Hersenobductie elders met microscopie Totaal Het aantal inzendingen moleculaire diagnostiek en immuunhistochemische diagnostiek is toegenomen. Cytodiagnostiek Cytologisch onderzoek waarvan: a) niet gynaecologisch cytologisch onderzoek b) door pathologen verrichte punctie door derden ter beoordeling ingezonden uitstrijken (BO + indic) Het bevolkingsonderzoek neemt af, de algemene cytodiagnostiek is toegenomen. 15

22 Obducties naar afdeling Cluster MT Afdeling overledenen obducties overledenen obducties I MT-DER Dermatologie MT-END Endocrinologie MT-HEM Hematologie MT-INW Inwendige geneeskunde MT-LON Longziekten MT-MLD Maag-, Lever-, Darm-ziekten MT-NEF Nefrologie MT-ONC Oncologie MT-REU Reumatologie MT-NUC Nucleaire geneeskunde II MT-KNO Keel, Neus, Oor specialisme MT-MKZ Mondziekten, Kaakchirurgie MT-NCH Neurochirurgie MT-NEU Neurologie MT-OOG Oogheelkunde MT-PCH Plastische chirurgie MT-REV Revalidatie MT-URO Urologie MT-PSYCH Psychiatrie III MT-KLG Klinische genetica MT-KCH Kinderchirurgie MT-KIN Kindergeneeskunde MT-V&G Verloskunde & Gynaecologie IV MT-ANES Anesthesiologie MT-CAR Cardiologie MT-CCH Cardiochirurgie MT-HLK Heelkunde MT-ICV Intensive care MT-ORT Orthopedie V MT-RAD Radiologie MT-RTH Radiotherapie Subtotaal Verpleeghuizen Elders Gerechtelijke obducties Totaal Het obductiepercentage in 2005 in het VUmc bedraagt 29%. (212) In 2004 werden 184 (26%) obducties verricht. Het obductieniveau handhaaft zich. Micro-Array faciliteit 2005 Micro-Array onderzoek 35 waarvan: P450- AmpliChips ism Klinische Chemie voor apotheek 24 arraycgh chips voor dubbeltumoren 3 arraychg chips voor Humane genetica 8 Array CGH voor diagnostiek is in 2005 ingevoerd. 16

23 3.2 Jaarcijfers medische immunologie VUmc Aantal MI-equivalenten Cluster MT Afdeling I MT-DER Dermatologie MT-END Endocrinologie MT-HEM Hematologie MT-INW Inwendige geneeskunde MT-LON Longziekten MT-MLD Maag-, Lever-, Darm-ziekten MT-NEF Nefrologie MT-ONC Oncologie MT-REU Reumatologie MT-NUC Nucleaire geneeskunde II MT-KNO Keel, Neus, Oor specialisme MT-MKZ Mondziekten, Kaakchirurgie 0 9 MT-NCH Neurochirurgie MT-NEU Neurologie MT-OOG Oogheelkunde MT-PCH Plastische chirurgie 0 0 MT-REV Revalidatie 5 5 MT-URO Urologie 11 9 MT-PSYCH Psychiatrie 3 0 III MT-KLG Klinische genetica 4 1 MT-KCH Kinderchirurgie 4 16 MT-KIN Kindergeneeskunde MT-V&G Verloskunde & Gynaecologie IV MT-ANES Anesthesiologie 0 0 MT-CAR Cardiologie MT-CCH Cardiochirurgie MT-HLK Heelkunde MT-ICV Intensive care MT-ORT Orthopedie V MT-RAD Radiologie 0 0 MT-RTH Radiotherapie 1 2 Overigen 1 30 Basisfaciliteiten Totaal aantal MI-equivalenten* Totaal aantal bepalingen Totaal aantal monsters De groei in hoeveelheid medisch immunologische bepalingen, die ook in voorgaande jaren al zichtbaar was, zette zich in 2005 door. Het totale aantal ingezonden VUmc monsters is met bijna 10% toegenomen en het aantal bepalingen steeg met een kleine 3%. Het aantal gewogen MI-equivalenten is echter wel behoorlijk gestegen, 22% meer eenheden t.o.v. 2004, voornamelijk veroorzaakt door de HLA-DQ2/8 typeringen Onderlinge dienstverlening Aantal ontvangen monsters Totaal aantal monsters Totaal aantal bepalingen Totaal aantal MI-equivalenten* In 2004 was er nog sprake van een lichte groei in het aantal verrichtingen t.b.v. externe aanvragers. In 2005 is mede door de implementatie van de HLA-DQ2/8 typering een forse groei te zien in het aantal verrichtingen (respectievelijk 13% meer bepalingen en 37% meer MI-equivalenten t.o.v. 2004) * Vanaf 2003 is de MI-equivalent door de afdeling pathologie geintroduceerd, een eenheid die naast het aantal bepalingen ook rekening houdt met de werklast en kosten van verschillende testmethodieken. 17

24 3.3 Vakinhoudelijke ontwikkelingen Klinische pathologie Algemeen Histopathologisch onderzoek vormt de hoeksteen van het diagnostisch proces vanwege de grote mate van diagnostische trefzekerheid. Door het toepassen van speciële technieken kan de specificiteit van het diagnostische proces verder worden verhoogd. Tevens blijkt het nu ook mogelijk met het toepassen van deze technieken informatie te krijgen over prognose en therapiegevoeligheid van bepaalde tumoren. Dat betekent dat in toenemende mate de vraag naar toepassing van deze technieken op weefsels zal toenemen waarbij de klassieke histopathologie aanvragen wat zal achterblijven. Met de informatie die uit de weefsels en cellen wordt verkregen, wordt het onderhoud en beheer van de weefselbank steeds belangrijker zeker als deze gegevens ook gecombineerd wordt met de bijbehorende klinische gegevens. Dat verklaart de aanscherping van het reglement van de cellen-, weefsel- en nucleïne zuur bank. Cytodiagnostiek In 2005 heeft de samenwerking met de Cytodiagnostiek unit van het Slotervaart ziekenhuis, afdeling pathologie vastere vorm gekregen: cervixcytologie via de dunne laag methode wordt in gezamenlijkheid verwerkt. De volgende stap is uitbreiding van de samenwerking met meerdere laboratoria in de regio. Tevens is een begin gemaakt met dunne laag cytologie voor klinisch gebruik: in samenwerking met de afdeling endocrinologie is een pilot gestart naar de bruikbaarheid van dunne laag cytologie in schildklierpuncties. In het komend jaar zal een pilot worden gestart met dunne laag cytologie van transbronchiale puncties. Door het uitblijven van een goede interface tussen het laboratorium informatie management systeem (Sympathy) en het ziekenhuis informatie systeem (ZIS), welke koppeling via kerndps verloopt, heeft de unit veel vertraging opgelopen in het streven naar papierloze verwerking én in het aanbieden van elektronische uitslagen aan huisartsen (Edifact). Ook het ophalen van GBA gegevens, in het kader van het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, uit bestanden van de screeningsorganisatie, heeft om deze redenen op zich laten wachten. Naar verwachting kan het alsnog geïmplementeerd worden in De service op het gebied van Immunocytochemie en Moleculaire diagnostiek (HPV bepalingen) worden in 2006 verder uitgewerkt. Tumor Profiling In een groot gedeelte van de gevallen die worden aangeboden voor pathologie diagnostiek kan met behulp van de standaard histologische evaluatie, eventueel aangevuld met immunohistochemisch onderzoek, een diagnose worden gesteld. In een deel van de gevallen, met name bij gradering van tumoren, worden aanvullende kwantitatieve bepalingen als morfometrie en DNA cytometrie verricht. De unit binnen de afdeling pathologie waar deze bepalingen plaatsvinden droeg dan ook lange tijd de naam Kwantitatieve Pathologie. De laatste jaren hebben een aantal ontwikkelingen op het terrein van genomics ertoe geleid dat het scala aan beschikbare technieken is uitgebreid. Hierbij is met name de micro array technologie van belang. Recent is aan het VUmc een micro array faciliteit tot stand gekomen en momenteel zijn micro arrays voor RNA analyse ( expression profiling ) en DNA analyse ( micro comparative genomic hybridization ) volledig operationeel. Een ontwikkeling is gaande waarbij naast eerder genoemde kwantitatieve methodes, deze microarray technieken worden toegepast om tot een verfijndere karakterisering van weefselmonsters te komen, en de uitkomst hiervan te gebruiken voor het voorspellen van ziektebeloop en het kiezen van de meest optimale therapie. De te karakteriseren weefselmonsters zijn in de praktijk meestal afkomstig van tumoren en voor deze benadering wordt in het Engels vaak de term tumour profiling gebruikt. Omdat we verwachten dat tumour profiling een belangrijke rol gaat spelen in de tumor diagnostiek is de naam van de unit Kwantitatieve Pathologie veranderd in Tumor Profilering. Deze naam dekt goed de lading, inclusief de bestaande methoden als morfometrie en DNA cytometrie. Naast bovengenoemde genomische microarrays raken ook zogenaamde tissue microarrays meer in zwang. Hierbij kunnen kleine biopten, met een doorsnede van 0,6 mm, van honderden verschillende weefselmonsters op een preparaatglas worden geanalyseerd (zie ook bij weefselbank). Voor de analyse en verwerking van deze TMA s zal op korte termijn een zogenaamde coupe scanner met een tissue microarray applicatie worden aangeschaft. In dit kader worden ook bestaande beeldbewerkingstoepassingen voor bijvoorbeeld DNA cytometrie en immunokwantificering aangepast en geschikt gemaakt voor het TMA platform. Immunohistochemie Immunohistochemie 18

25 De trend van de laatste jaren is een toename van diagnostiek in zowel diagnostische als prognostische panels. Gezien de neiging tot diversificatie in therapieën (steeds meer op individuele patiënten toegesneden therapievormen), die ook vorig jaar al werd gesignaleerd, wordt de immunohistochemische diagnostiek, die hier deels op is gericht, ook meer divers. Dat betekent dat er meer en uitgebreidere paneldiagnostiek komt. Dit vindt ook zijn bevestiging in de toename in het aantal aanvragen en in het aantal kleuringen per aanvraag. Daarbij komt dat er accentverschuivi ngen in het binnenkomende materiaal zijn opgetreden die tot meer immunohistochemie leiden (de coeliakie diagnostiek is hiervan een voorbeeld). De trend van diversificatie zal zeker toenemen met toepassingen van meer "smart molecules" in de oncologische therapie. Medewerkers van de sector Neuro Immuno Diagnostiek Weefselbank Naar aanleiding van vele discussies over zgn. "nader gebruik" is het reglement van de weefselbank aangescherpt. Binnen de VU heeft een implementatietraject voor de Code Goed Gebruik plaatsgevonden, waarbij gekeken is naar een ziekenhuisbreed protocol voor verantwoord nader gebruik van lichaamsmateriaal. Het uitgifte protocol van de weefselbank pathologie is daarbij zeer bruikbaar gebleken als voorbeeld. De collectie van weefsels en verantwoorde opslag gaat zoals elk jaar door. Verder is een voorzichtig begin gemaakt met het maken van tissue arrays, testblokjes met in 1 coupe materiaal van samples, die een zeer snelle screening van b.v. nieuwe monoklonale antilichamen op weefsels mogelijk maakt Medische Immunologie Automatisering en logistiek In het jaar 2005 werden opnieuw een aantal verbeteringen aangebracht in het automatiseringssysteem SymPathy, de voltooiing verloopt echter traag. Verwacht wordt dat medio 2006 een bevredigende versie zal draaien, inclusief de web view -functie. Dan kan een start gemaakt worden met het in kaart brengen van nieuwe wensen voor het inmiddels drie jaar oude systeem. SymPathy bleek voldoende flexibel om een aantal nieuwe teststrategieën te implementeren, zoals HLA-DQ typeringen en bepalingen op lymfocyten verkregen uit broncho alveolaire lavages (BAL) en duodenum biopten. Voor wat betreft de BAL-analyses zijn de afname- en verwerkingsprotocollen aangescherpt en worden nu primair door de Medische Immunologie behartigd, aan een efficiënte afstemming met de cytologie en een geïntegreerde eindrapportage wordt nog gewerkt. Veel energie werd dit jaar gestoken in het structureren van de aanvraagprocedures van bovengenoemde, veelal uit andere ziekenhuizen afkomstige aanvragen. Zoveel mogelijk worden bepalingen momenteel via externe laboratoria ingezonden en vallen daarmee onder de WDS regeling. Met deze laboratoria zijn prijsafspraken gemaakt. Alleen de aanvragen via huisartsen vormen momenteel, qua procedure, nog een onduidelijke groep. 19

26 Techniekontwikkelingen In het kader van coeliakie-serologie is een nieuw testsysteem opgezet m.b.v. humaan recombinant ttg, in plaats van het tot nog toe gebruikte ttg verkregen uit cavialever, dat incidenteel tot vals positieve, dan wel vals negatieve reacties kan leiden. Optimale afkappunten zijn vastgesteld d.m.v. ROC-curveanalyses, zowel voor jonge kinderen als voor volwassenen. In de loop van 2006 zal deze ELISA ingezet worden in de diagnostiek. Fenotypering van lymfocyten uit darmbiopten van patiënten met refractaire coeliakie zijn verder uitgebreid en verfijnd. De waarde ervan, b.v. in het kader van therapie-evaluatie (cladribine, stamceltransplantatie) is in kaart gebracht. Inmiddels is op basis van deze gegevens een project van start gegaan, waarop vanuit de Gastro Enterologie een promovendus is aangesteld (zie onder research). Ter completering van het coeliakie diagnostiekpakket is de HLA-DQ-bepaling welke operationeel was op de unit Immunogenetica, geïntegreerd binnen de medisch immunologische diagnostiek. Deze bepaling is m.n. van belang vanwege de hoge negatief voorspellende waarde: afwezigheid van HLA- DQ2 en 8 sluit coeliakie vrijwel uit. De rol van referentie lab voor coeliakie serologie heeft vastere vorm gekregen: zo werd support verleend aan verschillende labs bij het opzetten en valideren van de bepalingen, en werden er voorbereidingen getroffen voor een SKML rondzending Coeliakie in het voorjaar Daarnaast zijn dit jaar nog twee nieuwe bepalingen (commerciële ELISAs) opgezet, gevalideerd en in gebruik genomen voor het bepalen van intrinsic factor antistoffen en TSH-R bindende antistoffen. Uitgebreid oriënterend onderzoek is in 2005 verricht naar de toegevoegde waarde en de kosten/baten analyse van een automaat (immunocap) voor het bepalen van o.m. DNA-antistoffen, ENAs en ANCAs (anti-pr3- en MPO). Groot winstpunt van dit apparaat is de snellere uitvoerbaarheid (m.n. in geval van CITO-aanvragen) van bepalingen die nu slechts éénmaal in de 2 weken gedaan kunnen worden. Ook de mogelijkheid van toekomstige koppeling aan SYMPATHY is van doorslaggevend belang geweest bij de keuze. De immunocap is inmiddels besteld en zal in het voorjaar van 2006 geplaatst worden. Researchprojecten - Medische immunologische Patiënt gebonden research is ondergebracht bij V-ICI (2.2). Het onderzoek naar de auto-immuun aandoeningen t.g.v. de Bijlmer vliegramp werd afgerond in de vorm van een publicatie. De uitkomsten vormen tevens een belangrijk stuk validatie van de in deze studie toegepaste bepalingen (Slottje et al). In het kader van coeliakiediagnostiek werden een aantal studies afgerond: een prospectieve studie binnen het VUmc, waarin van voor coeliakie verdachte patiënten serologie, DQ-typering en duodenumbiopt geëvalueerd werden (Hadithi et al submitted) en een studie naar de rol van Saccharomyces antistoffen in de pathogenese van coeliakie en IBD (Mallant, promotie). Ten einde tot een niet-invasieve screening voor coeliakie te komen werd onderzoek geïnitieerd naar optimalisering van speekselsampling en opslag, mbv Omnisal afname-systemen. Daarnaast zullen HLA-DQtyperingen op basis van wangslijmvlies opgezet gaan worden. In samenwerking met LUMC is een start gemaakt met een studie ter validatie van deze technieken in biopt bewezen coeliakiepatiëntjes en controles. Vooralsnog is er echter onvoldoende subsidie verkregen om goede voortgang te boeken. In het kader van refractaire coeliakie werd in samenwerking met GE (Mulder) en PA (Oudejans) een project opgestart, waarin prognostische parameters voor de ontwikkeling van EATL onderzocht zullen worden in relevante lymfocytensubsets verkregen uit duodenumbiopten (Promovendus: WHM Verbeek; co-promotor vanuit de Medische Immunologie: dr. MWJ Schreurs). NKT cellen: de immunomonitoring van een fase I studie, waarin hepatitis C en B patiënten, in het ErasmusMC en VUmc, behandeld werden met KRN7000 werd in 2005 afgerond. Door trage inclusie werd de hepatitis B studie niet in zijn oorspronkelijk geplande omvang afgemaakt. Ondanks duidelijke tekenen van immuunactivatie, m.n. in patiënten met hoge aantallen NKT cellen, werden geen langdurige therapeutische effecten gezien. De data worden momenteel voor publicatie verwerkt. De beschermende rol van NKT-cellen in kankerpatiënten werd onderstreept door het feit dat KNO tumor patiënten met lage NKT-cel aantallen een significant slechtere prognose hadden. Immunomonitoring van met anti-ctla-4 behandelde en gevaccineerde prostaatkankerpatiënten (GVAX-trial) werd dit jaar gecontinueerd in samenwerking met dr. Tanja De Gruyl; in dit kader werd vanuit de MI zorg gedragen enerzijds voor monitoring van eventuele autoimmuniteit en anderzijds voor de evaluatie van circulerende regulatoire T cellen, zoals NKT-cellen en T reg s. In samenwerking met Dermatologie werden een aantal studies afgerond op het gebied van in vitro diagnostiek van T cel gemedieerde allergieën (Moed et al.). De know how die hiermee in huis gecontinueerd is vormt inmiddels de basis voor oriëntatie op vervolgonderzoek. Factoren die immuun reactiviteit beïnvloeden kwamen onder meer aan de orde in een pilot studie in samenwerking met de afdeling Dietiek/heelkunde naar de immunologische effecten van EPA.- toediening. 20

27 3.3.3 Micro-array faciliteit Technische ontwikkelingen Chromosomale afwijkingen in het aantal chromosomen en delen van chromosomen per kern zijn afwijkend in de meeste tumoren. Met behulp van Comparative Genomic Hybridization CGH kan in de tumoren bepaald worden waar die afwijkingen op de verschillende chromosomen in een tumor plaats vinden. Die techniek is binnen het VUMC in het afgelopen jaar sterk verbeterd waarbij het oplossend vermogen sterk (10x) is toegenomen. Afwijkingen ter grootte van 100kb kunnen nu op genoom wijde schaal gemeten worden. ArrayCGH profiel voor chromosoom 17 van de borst tumor cel lijn BT BAC oligo Her2/neu 2 Log2ratio Figuur Met behulp van CGH arrays is het mogelijk om voor mens en muis chromosomale kopieaantallen Chromosoom te meten met 17p Chromosoom 17q een zeer hoog oplossend vermogen. In de figuur wordt dit -2 grafisch weergegeven voor chromosoom 17 van een borst tumorcellijn (BT474). Op de horizontale as staat de positie waar gemeten is en op de verticale as wordt het aantal Chromosomale positie in Mb BAC vs. oligo moving average 5x5 chromosomen weergegeven. Is het aantal chromosomen normaal (2 chromosomen per cel), dan is de log2ratio 0, zoals op de p-arm te zien is. Op de q-arm zien we afwijkingen; deze borst tumorcellijn heeft dus van specifieke delen van chromosoom 17 vele chromosomale kopieën (amplificaties). Het Herceptin (Trastuzumab) gevoelige gen Her2/neu (Erb-b2) ligt precies in de top van deze chromosomale amplificatie, hetgeen gezien wordt in ca. 20% van alle borsttumoren. Het humane genoom bevat ongeveer 3 miljard baseparen. In de grafiek zijn de chromosoomaantallen gemeten met behulp van BAC arraycgh techniek (donker blauw) en met behulp van de door het VUMC ontwikkelde oligo arraycgh techniek (roze). De introductie van deze laatste techniek heeft de chromosomale resolutie verder verhoogd, zodat we nu in 1 experiment per baseparen kunnen bepalen hoeveel chromosomen er in een tumorcel of humaan genetische afwijking aanwezig zijn. Diagnostische ontwikkelingen Een belangrijke toepassing van microarrays betreft het a priori inschatten van de succes kans van bepaalde behandelingen. Door in een vroege fase patiënten te identificeren voor wie een bepaalde (veelal dure) behandeling wel of niet zinvol is (bijvoorbeeld omdat zonder de behandeling de prognose al goed is, of omdat ondanks de behandeling de prognose zeer slecht zal blijven), kan veel bespaard worden in termen van menselijk leed en geld. Op dit terrein zijn reeds meerdere toepassingen gepubliceerd. Meerdere van deze toepassingen worden op dit moment, veelal in een trial setting, aan de VUmc MACF opgestart aal dan niet in samenwerking met perifere ziekenhuizen. Resistente tumoren Voor alle chemotherapeutica geldt dat tumoren van verschillende patiënten anders reageren op de medicijnen. Ook komt het voor dat een chemotherapeuticum initieel goed werkt en in de loop der tijd resistent wordt, waardoor de effectiviteit van de therapie afneemt of zelfs totaal verloren gaat. Gemzar (Gemcitabine) is zo n medicijn dat zeer effectief kan zijn bij borst, long darm en blaas tumoren. Met behulp van de oligo arrays (expressie en CGH; zie figuur omslag) zijn een zeer beperkt aantal genen geïdentificeerd die ten grondslag liggen aan de gevoeligheid van tumoren voor Gemzar in darm tumoren. In de komende periode zal verder bepaald worden hoe deze bevindingen naar longtumoren van patiënten kunnen worden geëxtrapoleerd en hoe de stratificatie van de gevoelige versus niet gevoelige patiënten in de kliniek met een prijs gunstige methode kan worden doorgevoerd (in samenwerking met Oncologie). Non-Hodgkin lymfoom Met behulp van expressie microarray kan goed onderscheid gemaakt worden tussen patiënten met een diffuus grootcellig B-cel lymfoom die een goede kans hebben op complete remissie en patiënten die dat niet hebben. (zie figuur) 21