Genen. Eiwitten. Synapsen. Zenuwcellen. Netwerken. Systemen. Gedrag. Epigenetica / Gen-expressie / discordante tweelingen

Transcriptie

1 Gen Gedrag Gedrag Gen KNAW, 15 april 2015

2 Genen Eiwitten Synapsen Zenuwcellen Netwerken Systemen Gedrag Epigenetica / Gen-expressie / discordante tweelingen

3 NTR - KNAW Tweelingonderzoek: geschiedenis & verleden (in NL) Tweelingen in NL / NTR Waarom onderzoek bij tweeling?: methoden Highlights van erfelijkheidsonderzoek (test uw kennis) De NTR-Film Complex gedrag & toekomst: Elsje van Bergen Huidige ontwikkelingen: gene finding Toekomst: gene finding: Michel Nivard Conclusie & Dankwoord

4 Geschiedenis Augustinus ( ) bezwaren tegen de astrologie: Waarom verschilt de levensloop van tweelingen die onder hetzelfde gesternte zijn geboren?

5 Francis Galton ( ) familie van Darwin Uitvinder van tweelingonderzoek Wist niet dat er 2 soorten tweelingen zijn (eeneiig en twee-eiig) Galton F: The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute of Great Britain and Ireland 5: , 1875.

6 Meer geschiedenis Hermann Werner Siemens (1891, Charlottenburg , Leiden) Dermatoloog, een van de uitvinders van tweelingonderzoek 1924 Die Zwillingspathologie In 1929 benoemd in Leiden

7

8 Dochters van Waardenburg

9 Oirschot 1955

10 Nl Tijdschrift voor Geneeskunde,1959 / 1960

11 Leeftijd moeder eerste kind Aantal tweelingparen per 1000 bevallingen WW2 Glasner et al in Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde

12

13 Grootschalig onderzoek

14 Het belang van meerlingonderzoek Erfelijkheid: bijdrage DNA-variatie aan verschillen tussen mensen Langlopend (eerste NTR-studies in 1985) Een op de 40 Nederlanders is deel van een meerling: risicogroep? Combinatie met biomaterialen en informatie uit de omgeving Toekomst: bijvoorbeeld discordante tweelingen

15 Quiz: Waar/niet waar? Somatische aandoeningen zijn erfelijker dan mentale ziekten IQ wordt erfelijker als je ouder wordt Depressie wordt erfelijker als je ouder wordt Wat/hoeveel je drinkt/rookt/sport wordt voornamelijk beïnvloed door je omgeving Tweelingen geboren met een broertje hebben een groter brein vergeleken met tweelingen met een zusje Meisjes geboren met een tweelingbroertje zijn verminderd vruchtbaar Complexe vaardigheden (zoals lezen) die moeten worden aangeleerd, hangen toch samen met erfelijke aanleg Het krijgen van tweelingen is erfelijk

16 Eeneiig Tweelingen Twee-eiig Schatten van erfelijkheid (heritability) = 2(rMZ rdz) Waarbij r de correlatie tussen tweelingen is Monozygote paren (MZ) : 100% genetisch identiek Dizygote paren (DZ): Delen 50% van hun DNAvarianten

17 Welke genen?? Twin 1 Twin Twin 2 Twin Breinvolume MZ tweelingparen (milliliter 3 ) Breinvolume DZ tweelingparen (milliliter 3 ) MRI breinvolumes Overeenkomst bij MZ en DZ tweelingen

18 Effect van het geslacht van de co-twin op breinvolume. Brein is groter als cotwin een man is Jiska S Peper et al. Eur J Endocrinol 2009;160:

19 Middelengebruik: sigaretten roken, alcohol drinken, cannabisgebruik, koffie of thee? 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% E C A 10% 0% Blauw= Erfelijkheid Groen = gedeelde Omgeving Rood=rest Als gebruik verslaving wordt -> toename erfelijkheid 19

20 Sport onderzoek: resultaten voor man/vrouw per leeftijd Blauw=erfelijkheid, groen=gedeelde omgeving, rood=rest M V

21 Erfelijkheid van IQ-scores 100% 80% 60% 40% 20% 0% Leeftijd Blauw geeft het belang van erfelijkheid Geel geeft het belang van gezinsomgeving

22 Langlopend Adult NTR Young NTR 1991 (L1) self SR-AD 1993 (L2) self BDI 1995 (L3) self SR-AD 1997 (L4) self SR-AD BDI Plus CIDI interviews 2000 (L5) self SR-AD 2002 (L6) self ASR-AD 2004 (L7) 2009 (L8) self ASR-AD HADS Same survey 2011 (L9) self ASR-AD 3 yr parents CBCL- AD 1 yr mother 5 yr parents DCB Anxiety 2 yr mother 7 yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD Plus DISC interviews 9/10yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD 12 yr parents CBCL-AD teachers TRF-AD self YSR-AD 14 yr self YSR- AD 16 yr self YSR- AD 18 yr self YSR- AD 2015 L11 and L yr (L8) self ASR-AD HADS 2014 L11 and L (L10) self ASR-AD CBCL: Child Behavior Checklist DCB: Devereux Child Behavior TRF: Teacher Rating Scale (similar items to CBCL) YSR: Youth Self Report (similar items to CBCL) ASR: Adult Self Report (similar items to CBCL) SR: Self Report (early version of YSR and ASR) BDI: Beck Depression Inventory (13 items) HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale AD=anxious/depression scale DCB anxiety = anxiety problems CIDI =WHO Composite International Diagnostic Interview (in subsample) YNTR Age 3-12: both parents on twins Age 7-12: teachers on twins and sibs Age 12-16: self for twins and sibs Age 18: self for twins, sibs, parents ANTR 1991: twins 1993: twins, parents 1995: twins 1997: twins and sibs 2000: twins, sibs, spouses 2004/5: twins, sibs, spouses, parents 2009/10: twins, sibs, spouses, parents 2011: twins, sibs, spouses, parents 2013: twins, sibs, spouses, parents 2014: twins, sibs, spouses, parents 2015: twins, sibs, spouses, parents

23 men women Toename angst/depressie symptomen bij adolescenten. Gemiddelden bij vrouwen en bij mannen (geobserveerde en gefitte gemiddelden). 23

24 heritability Erfelijkheid (zwarte lijnen) als functie van leeftijd: erfelijkheid neemt af na 12 jaar Longitudinale fenotype, genetische en omgevings correlations tussen leeftijden 24

25 Twin Res Hum Genetics, 2005 Tweelingen als speciale groep J Pediatr Ned Tijdschr Geneeskd 2004 Twin Res Hum Genet J of Pregnancy 2011

26 Nederlands Tweelingen Register: actieve deelnemers maart 2015 Tweelingen/meerlingen Broers/zussen van meerlingen Ouders van meerlingen Partners van meerlingen Kinderen meerlingen/broers/zussen Leerkrachten totaal in NTR database totaal actief (excl leerkracht) NTR: DE FILM

27 Een uniek menselijke uiting: lezen From Tomasselo et al Science 334, 1227 (2011)

28 Lezen Leren om te lezen Lezen om te leren

29 Leesvaardigheid en Dyslexie Aantal mensen gemiddeld Leesscore

30 Hoe snel leest u?

31 Dyslectische volwassenen en 9-jarigen: 65 Gemiddeld: 94 Topscoorders (0,5%)

32 Genetische effecten Omgeving Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Gedrag

33 Omgevingseffect? # Boeken Ouder Leesvaardigheid Kind

34 Omgevingseffect? Leesvaardigheid Leesvaardigheid Risico- & beschermende factoren # Boeken Ouder Kind

35 Omgevingseffect? Genen Leesvaardigheid Leesvaardigheid # Boeken Ouder Kind

36 Gen-omgevingscorrelatie Genen Leesvaardigheid Leesvaardigheid # Boeken Ouder Kind

37 Genen & Omgeving Tweeling 1 Tweeling 1 Tweeling 2 Tweeling 2 Gebaseerd op leesonderzoek (LVS) bij Nederlandse tweelingen in groep 6. De Zeeuw e.a. (ingediend)

38 Genen & Omgeving Erfelijkheid technische leesvaardigheid: 79% Individuele verschillen in een populatie Onderwijsaanbod biedt zelfde kans Heeft onderwijsverbetering zin? Gebaseerd op leesonderzoek (LVS) bij Nederlandse tweelingen in groep 6. De Zeeuw e.a. (ingediend)

39 Familiair risico & Interventie Genetisch risico Gebaseerd op leesonderzoek bij Nederlandse tweelinggezinnen. Swagerman e.a. (ingediend)

40 Familiair risico & Interventie Zijlstra e.a. (ingediend)

41 Genen & Omgeving Leesvaardigheid ouder Gedeelde genen # Boeken Leesvaardigheid kind

42 Opleidingsniveau moeder Geletterdheid in gezinnen MZ tante DZ tante Leesvaardigheid zoon

43 Opleidingsniveau moeder Geletterdheid in gezinnen Genetische relatie 50% MZ tante 50% 50% DZ tante 25% Leesvaardigheid zoon

44 Genetische effecten Omgeving Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Gedrag

45 Kunnen we omgeving meten? Direct? Indirect: via kinderen van tweelingen design Kunnen we genetische varianten meten? Ja, steeds beter Kunnen we meten wat ze doen? Ja, maar we staan aan het begin Kunnen we al die informatie verwerken?

46 Erfelijkheid DNA-varianten

47 Avera Institute for Human Genetics Bedankt voor deze waardevolle informatie, 19 jaar lang hebben we gedacht dat onze dochters eeneiige tweeling waren en toch naarmate zij ouder werden had ik er af en toe mijn twijfels over...

48 Welke genen: Neuroticisme (de Moor et al., JAMA Psychiatry, in press) deze Significatie niveau voor genen op 22 chromosomen (zonder geslachtschromomen). Boven de rode lijn is significant, na correctie voor 1 miljoen tests. Resultaat:. Een genoomwijd significant effect op 3p14 in het MAGI1 gen 48

49 Polygenetische scores voorspellen: Neu -> Neu EN Neu -> Depressie (MDD = major depressive disorder) Verklaarde variantie op verticale as May Personality Consortium - Marleen de Moor 49

50 Welke Genen

51 Genoom: DNA-varianten Omgeving Gen-expressie Epigenetica Hersenstructuur en -functie Cognitieve processen Omgeving Gedrag

52 NTR Biobank: -DNA: DNA-varianten & epigenetica -RNA: genexpressie -plasma, serum, overig

53 DNA-methylatie DNA-methylatie = methyl (CH 3 ) groep aan DNA Reguleert expressie van genen Varieert tussen mensen (en tussen cellen) Verandert onder invloed van omgeving DNA varianten DNA methylatie RNA expressie eiwit

54 DNA-sequentie/-varianten Wright et al. (2014) Genexpressie is erfelijk en onder invloed van de omgeving Omgeving Genexpressie Van Dongen et al. (2015) Epi-genetica is erfelijk en onder invloed van de omgeving Epigenetica Omgeving De invloed van genen en omgeving op epigenetica verandert met de leeftijd. Gedrag

55 Biologische informatie in NTR DNA-sequentie/-varianten Omgeving Genexpressie Epigenetica Omgeving migraine roken Gedrag cholesterol depressie lezen

56 Biologische informatie in NTR ~ DNAvarianten DNA-sequentie/-varianten DNA-varianten in genen of daarbuiten Omgeving ~ probes Genexpressie ~ methylgroepen Epigenetica Omgeving migraine Gedrag lipide leesscore

57 Van genen naar gedrag Y = Zu + Wb + Xc + rest Y = Leesscore gemeten bij NTR-deelnemers Z = een matrix met daarin M DNA-varianten gemeten bij NTR-deelnemers u = een vector lengte M met de effecten van DNA-varianten op het gedrag W = een matrix met daarin P epigenetische metingen bij N deelnemers aan het NTR b = een vector lengte P met de effecten van epigenetica op het gedrag X = een matrix met daarin Q expressiemetingen bij N deelnemers aan het NTR c = een vector lengte Q met de effecten van genexpressie op het gedrag rest = o.a. omgevingsinvloeden op het gedrag

58 Van genen naar gedrag Y = Zu + Wb + Xc + rest Y = Leesscore gemeten bij NTR-deelnemers Z = een matrix met daarin M DNA-varianten gemeten bij NTR-deelnemers u = een vector lengte M met de effecten van DNA-varianten op het gedrag W = een matrix met daarin P epigenetische metingen bij N deelnemers aan het NTR b = een vector lengte P met de effecten van epigenetica op het gedrag X = een matrix met daarin Q expressiemetingen bij N deelnemers aan het NTR c = een vector lengte Q met de effecten van genexpressie op het gedrag rest = o.a. omgevingsinvloeden op het gedrag

59 Van genen naar gedrag We kunnen NIET alle elementen van u,b en c tegelijk schatten MAAR: De variantie van u correspondeert met het effect van ALLE SNPs op Y De variantie van b correspondeert met het effect van ALLE epigenetica op Y De variantie van c correspondeert met het effect van ALLE expressie op Y

60 Genen Omgeving Genexpressie Epigenetica Omgeving Gedrag leesscore Komend jaar: De co-variantie tussen genetisch effect, genexpressie effect en epigenetische effect

61 Quiz: Waar/niet waar? Somatische aandoeningen zijn erfelijker dan mentale ziekten IQ wordt erfelijker als je ouder wordt V Depressie wordt erfelijker als je ouder wordt X Wat/hoeveel je drinkt/rookt/sport wordt voornamelijk beïnvloed door je omgeving X Tweelingen geboren met een broertje hebben een groter brein vergeleken met tweelingen met een zusje V Meisjes geboren met een tweelingbroertje zijn verminderd vruchtbaar X Complexe vaardigheden (zoals lezen) die moeten worden aangeleerd, hangen samen met erfelijke aanleg V Het krijgen van tweelingen is erfelijk V X

62 Gen -> Gedrag Twee- en meerlingonderzoek -> erfelijkheid 25 jaar onderzoek dankzij honderdduizenden deelnemers De volgende 25 jaar: toekomst Gedrag -> Gen: wat leren we van tweelingen?

63 Discordant m.b.t. gedrag en ervaringen Bijv. leidt sporten tot minder depressie?/ruimtevaart & biologie (causaliteit) Discordante MZ tweelingen Discordant m.b.t. eigenschap Bijv. BMI -> DNA-sequentie/expressie/epigenetica of omgeving?? Discordant: niet overeenstemmend, bijvoorbeeld tussen individuen met betrekking tot scores of eigenschappen

64 Discordante tweelingen: wat zijn de effecten op bijv. de expressie van hun (identieke) DNA?

65

66 En wij van NTR bedanken ook

67 dank