Nieuw stukje in de puzzel van RLS

Transcriptie

1 november 2013 VOL 4 NR Dossier ECTRIMS 2013 te Kopenhagen Cheval-studie onderzoekt hallucinaties bij Parkinson Onderzoek naar coping na traumatisch hersenletsel Aandacht voor sportneurologie tijdens WCN Computermodel voorspelt risico op infarct 03 Lage botdichtheid bij langdurig gebruik van anti-epileptica 12 Risicofactoren voor dementie bij cognitieve subtypen 13 Astrocyten hebben ook positieve functie bij multiple sclerose 18 Small fiber neuropathy komt vaker voor bij mannen en ouderen Korte berichten 03 Hoe hoger de bloeddruk, hoe meer hersenschade 12 Promotie naar vasculaire en amyloïdhypothese bij Alzheimer 17 Migraine in beweging tijdens WCN te Wenen 19 Herziene versie Acute Boekje Neurologie 19 Agenda Redactioneel Multiple Sclerose Multiple sclerose is een ziekte van het centrale zenuwstelsel, anatomisch gekenmerkt door focale demyelinisatie. Hierbij was en is de kern van de diagnostiek het verspreid voorkomen van symptomen in tijd en plaats. Daarnaast treden vaak subacute verslechteringen op: schubs, exacerbaties, relapses, terugval of opstoot. Deze relapses behoren tot het ziektebeeld. Zelfs 80% van de MS-patiënten heeft een beloop met relapses. Dat hoort erbij.?! Om de kans op het optreden van een relaps te verkleinen zouden invasieve interventies middels interferon-beta of glatirameeracetaatinjecties kunnen worden toegepast. Maar op de lange termijn? MS beperkt zich inmiddels niet meer alleen tot de aantasting van de witte stof. Ook de grijze stof is betrokken. Relapses zijn onderdeel van de ziekte, maar moet de frequentie van optreden niet zo laag mogelijk blijven om schade op de lange termijn te beperken? Op een tweede klinisch waarneembare exacerbatie hoeft niet meer te worden gewacht om de diagnose definitief te stellen. Maak vroegtijdig een MRI van de hersenen en schat in hoe groot de kans is op het ontwikkelen van een clinical definite MS na een clinically isolated syndrome (CIS). Horen belastende invasieve therapieën straks tot het verleden nu nieuwe orale middelen op de markt komen? Nieuwe moeilijk te beantwoorden vragen komen op. Indien relapses desondanks frequent aanwezig blijven, switchen we dan snel naar middelen uit de tweede lijn (escalation therapy)? Of behandelen we direct met deze middelen (induction therapy)? MS is in beweging zowel qua pathofysiologie, diagnostiek als therapie. Vorm uw eigen oordeel ten aanzien van o.a. (vroege) behandeling (pag. 4). Welke overwegingen laat u een rol spelen bij de behandeling van MS (pag. 7)? Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog en lid wetenschappelijke adviesraad NNI Neurology News International en Vanaf heden zijn alle nummers (sinds december 2010) van Neurology News International te raadplegen en te downloaden via Voor PC, iphone, ipad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot Onafhankelijk platform voor medici Behandeling Restless Legs Syndrome deels nog trial and error Nieuw stukje in de puzzel van RLS Restless Legs Syndrome (RLS) is medicamenteus te behandelen, maar die behandeling zal niet optimaal kunnen zijn zo lang de oorzaak van het ontstaan van de ziekte nog niet is achterhaald. Onderzoek hiernaar is gaande. En volgens een recente studie zou wel eens kunnen blijken dat RLS een ontwikkelingsstoornis is. Hoewel de exacte oorzaak van RLS nog onbekend is, is al wel bekend dat het dopaminerge systeem en het ijzergehalte in het lichaam er een rol in spelen en dat ook sprake kan zijn van een genetische component. De aandoening kan idiopathisch zijn, maar kan ook worden geassocieerd met andere aandoeningen zoals nierfalen, bloedarmoede, polyneuropathie of mogelijk ook de ziekte van Parkinson. Criteria De diagnose RLS kan worden gesteld op basis van een aantal criteria. Het eerste criterium is de bewegingsdrang in de ledematen die meestal gepaard gaat met een onaangename sensatie, die simultaan of alternerend kan optreden. Deze klachten beginnen veelal in de kuit en kunnen zich ontwikkelen naar de hele benen, maar in ernstige gevallen zelfs ook naar de romp en de armen. De klachten worden uitgelokt in en worden door beweging onderdrukt. Doorgaans is sprake van een 24-uurs ritmiek waarbij de klachten s avonds en s nachts erger zijn dan overdag. Maar als de RLS verergert, kan deze ritmiek wegvallen en kan ook een situatie ontstaan waarin bewegen niet langer helpt om de klachten te temperen. Dr. R.M. Rijsman, neuroloog bij het Centrum voor Slaap- en Waakstoornissen van het Medisch Centrum Haaglanden Natuurlijk is het zaak om naast het bepalen van deze criteria ook andere mogelijke oorzaken voor de klachten uit te sluiten, zoals Bart Versteeg neuropathie of varices, zegt neuroloog Rosalyne Rijsman (Medisch Centrum Haaglanden). Om meer lees verder op pagina 2

2 Restless Legs Syndrome ISSN Nederlandse editie November 2013, vol. 4 - nr. 5 Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg vreeburg@vanzuidencommunications.nl Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeuwarden, dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, dr. J. Killestein, neuroloog VU Amsterdam, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neurologie VU Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Drs. D. Dresden, mw. mr. C. de Koning, mw. dr. J. van der Naalt, mw. dr. R. Rijsman, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, mw. drs. M. Vreeburg, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 40A 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel info@vanzuidencommunications.nl Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel , nl.onekey@cegedim.nl Met Neurology News International willen wij neurologen, artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neurologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: v 92,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland: v 143,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Neurology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. 2013, Van Zuiden Communications B.V. vervolg van pagina 1, Nieuw stukje in de puzzel van RLS zekerheid te kunnen krijgen over de diagnose kunnen ook wel aanvullende criteria worden gehanteerd. Een positieve familie anamnese bijvoorbeeld, periodieke beenbeweging in de slaap of een positieve reactie op dopamineuze medicatie. Divers klachtenpatroon Het klachtenpatroon bij RLS kan heel divers zijn. Veel patiënten slagen er niet in de sensaties in hun benen adequaat te beschrijven. De frequentie en intensiteit van de klachten kunnen heel verschillend zijn en hetzelfde geldt voor de impact die de klachten hebben op iemands kwaliteit van leven, zegt Rijsman. Deze factoren bepalen of behandeling al dan niet aan de orde is. 5 tot 10% van de westerse bevolking heeft de klachten in meerdere of mindere mate. Als de behandelbehoefte wordt gesteld op minimaal tweemaal per week RLSklachten, gekoppeld aan slaapproblemen en een negatieve impact op het leven, dan is ongeveer 2% van de westerse bevolking behandelbehoeftig. De behandeling kan bestaan uit adviezen en medicatie. De adviezen zijn op enkele uitzonderingen na niet evidence based. Wel is enig onderzoek gedaan naar de invloed van regelmatig maar niet intensief bewegen. Een regelmatig slaap/waakpatroon en goed en gevarieerd eten met voldoende vitamines en ijzer wordt geadviseerd maar is niet onderzocht. Eén studie toont ook dat cognitieve therapie ten aanzien van coping en slaapmechanismen effectief is. Patiënten geven zelf wel eens aan effect te ondervinden van warm/ koud baden of mentale activiteit ten tijde van de klacht. Dit is echter niet onderzocht. Opties in behandeling Als wordt gekozen voor medicamenteuze behandeling, gaat het meestal om dopaminergica, anti-epileptica of opiaten. Benzodiazepines worden bijna niet meer voorgeschreven, omdat ze gewenning geven en een negatieve invloed hebben op de slaap inhoud. Wat opiaten betreft is een recente grote gerandomiseerde klinische studie interessant naar de meerwaarde van oxycodon met vertraagde afgifte, in combinatie met naloxone, bij patiënten met zeer ernstige RLS-klachten die niet reageren op andere RLS-medicatie. Veel patiënten slagen er niet in de sensaties in hun benen adequaat te beschrijven Rijsman: Specialisten pasten dit al wel toe als derdekeuzetherapie bij zeer ernstig en moeilijk te behandelen RLS, omdat positief effect ervan eerder is beschreven in een kleine gerandomiseerde gecontroleerde studie. Maar het is belangrijk dat een groot gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek dit nu staaft. De dopaminerge middelen zijn meestal de eerste keuze, RLS en de ziekte van Parkinson De vraag of er een relatie bestaat tussen RLS en de ziekte van Parkinson houdt veel onderzoekers bezig. Van de 17 cohortstudies die hierover zijn verschenen, wijzen zeven op een verhoogde prevalentie van RLS bij parkinsonpatiënten en 10 niet. Het waren wel zeer heterogene studies, nuanceert neuroloog Roselyne Rijsman. Het idee dat bij de meeste onderzoekers de overhand heeft is dat met het voortschrijden van de Parkinson steeds meer gezondheidsproblemen optreden, waaronder bijvoorbeeld RLS of hierop lijkende klachten. Maar RLS zou in ieder geval geen presymptoom van Parkinson zijn. RLS komt vaker voor bij vrouwen en vaker bij mensen op hogere leeftijd. Parkinson komt ook vaker voor bij mensen op hogere leeftijd, maar daarbij is het sekseverschil minder aanwezig. De voorlopige conclusie is dat we nog niet goed weten of RLS een onderdeel is van Parkinson. Het is ook mogelijk dat bij Parkinson na verloop van tijd een probleem kan optreden dat lijkt op RLS. Wat we in ieder geval wel weten, is dat RLS in tegenstelling tot Parkinson niet degeneratief is. Recent onderzoek van Richard Allan wijst op een relatie tussen minder activiteit van het GABA-erge systeem in de thalamus en verslechtering van het slaapsysteem omdat hun waarde voldoende is aangetoond op basis van multicenter gerandomiseerde klinische studies. De meest voorkomende bijwerkingen van deze middelen bij de behandeling van RLS zijn gastro-intestinaal, slaperigheid en hoofdpijn. Bij circa 2-3% waren deze bijwerkingen een reden om uit te vallen uit studies die met deze middelen worden gedaan. Augmentatie Een ander probleem dat zich bij dopaminerge middelen kan voordoen is augmentatie. De klachten kunnen dan intenser worden of al vroeger op de dag optreden door de medicatie en derhalve heeft de medicatie een paradoxaal effect, zegt Rijsman. Dit probleem verdient goed onderzoek, omdat het zich moeilijk laat onderscheiden van natuurlijke progressie van de aandoening. Bij augmentatie dient uiteindelijk de dopaminerge medicatie te worden afgebouwd of tijdelijk gestopt en bij natuurlijke progressie kan ophoging van medicatie nodig zijn. Dat is soms echt trial and error. Het idee is dat augmentatie sneller verloopt dan natuurlijke progressie, maar hierover bestaat nog onvoldoende duidelijkheid. Bij anti-epileptica is augmentatie geen probleem. Ze werken ook tegen neuropathische pijn, dus als de patiënt hiermee én met RLS te kampen heeft, kan dit een reden zijn om hiervoor te kiezen. Naar de toepassing van anti-epileptica voor RLS is echter iets minder onderzoek gedaan dan de dopaminerge middelen, nuanceert Rijsman. Aan het puzzelen Alles overwegend zegt Rijsman: We zijn als het gaat om RLS nog volop bezig puzzelstukjes te verzamelen en op de juiste plaats te leggen, maar we boeken hierin wel vooruitgang. Een paar nieuwe puzzelstukjes werden aangereikt tijdens het recente World Congress on Sleep Medicine. Recent onderzoek van Richard Allan wijst bijvoorbeeld op een relatie tussen minder activiteit van het GABA-erge systeem in de thalamus en verslechtering van het slaapsysteem, zegt Rijsman. Hij zag weliswaar geen relatie met de beenbeweging die RLS kenmerkt, als wel met de slechtere slaapkwaliteit van RLSpatiënten. Bepaalde anti-epileptica werken in op het GABA-erge systeem, dus dat er enige samenhang is, is mogelijk. Veel interessanter nog vindt ze het genetisch onderzoek waaraan op dit moment veel aandacht wordt gegeven. Ze vertelt: Inmiddels zijn zes genen aangetoond waarvan duidelijk is dat die het risico op RLS verhogen. Wat precies de functie is van die genen, is nog niet achterhaald, het zijn vooral regulerende genen. Eén ervan is in ieder geval wel belangrijk bij de aanleg van het zenuwstelsel. Hieruit is de gedachte ontstaan dat RLS een ontwikkelingsstoornis kan zijn. Dierproeven die gericht zijn op het vergroten van de kennis over het genetisch profiel in relatie tot RLS, tonen effecten aan die inderdaad een correlatie met RLS vertonen. Voor ons als neurologen is dit een zeer interessante ontwikkeling. Nog veel meer onderzoek is nodig voordat we hier op klinisch niveau iets mee kunnen, maar het is wel weer een van de interessante stukjes van de puzzel waaraan we werken. Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist Bart Versteeg 2 november 2013 VOL 4 NR 5

3 Anti-epileptica Lage botdichtheid bij langdurig gebruik van AED s Langdurig gebruik van anti-epileptica (AED s) gaat gepaard met een vermindering van de botmineraaldichtheid (BMD), een toegenomen risico op fracturen en afwijkingen in het botmetabolisme. Deze risico s zijn in kaart gebracht bij patiënten met refractaire epilepsie die een behandeling met AED s kregen. In deze hoogrisicopopulatie was bij maar liefst 80% een lage BMD aanwezig. Bij osteoporose is sprake van een verminderde botsterkte en een toegenomen kans op fracturen. Het gebruik van AED s toont een verband met biochemische afwijkingen, zoals hypocalciëmie, hypovitaminose D en secundaire hyperparathyreoïdie, en vormt daardoor een risicofactor voor de ontwikkeling van een lage BMD. Niet alleen de oudere AED s, zoals fenobarbital en fenytoïne, maar ook nieuwere middelen, zoals carbamazepine, valproïnezuur, lamotrigine, oxcarbazepine en levetiracetam, gaan gepaard met negatieve effecten op het botmetabolisme. Er zijn verschillende risicofactoren geponeerd die zouden kunnen bijdragen aan een lage BMD bij epilepsiepatiënten, onder andere polytherapy, leeftijd van > 50 jaar, gebruik van AED s gedurende > 2 jaar en het gebruik van enzyminducerende AED s. Botmineraalstoornissen Een recent cross-sectioneel onderzoek analyseerde de problematiek van botmineraalstoornissen bij 205 volwassen patiënten die woonden op een eenheid van een tertiair epilepsiecentrum. Screening op botmineraalstoornissen werd uitgevoerd met dual energy X-ray absorptiometrie (DEXA)-scan van de wervelkolom en heup, inclusief bepalingen van de BMD, vaststelling van wervelfracturen en laboratoriummetingen. Op basis van de DEXA T-scores werd de prevalentie van botmineraalstoornissen (osteopenie en osteoporose) berekend. Ten slotte werden mogelijke correlaties tussen DEXA T-scores en kenmerken van de epilepsie geanalyseerd. Significante voorspeller Van de 205 patiënten waren er 10 uitvallers. 80% (156/195) van de patiënten had een lage BMD, waarbij 48,2% osteopenie en 31,8% osteoporose had. Van degenen met een lage BMD was 51,9% (81/195) tussen de 18 en 50 jaar oud. De T-score van de femurhals toonde een significant verband met de totale ziekteduur van de epilepsie, de cumulatieve drug load en fracturen in de voorgeschiedenis. Lineaire regressieanalyse toonde dat van de epilepsiegerelateerde parameters alleen de cumulatieve drug load een significante voorspeller was voor de aanwezigheid van een lage T-score van de femurhals (p = 0,001). Conclusies In deze hoogrisicopopulatie werd een hoge prevalentie van een lage BMD beschreven. Hierbij werden ook patiënten van < 50 jaar oud getroffen. Deze studie toonde de grote omvang van het probleem van botmineraalstoornissen bij chronische epilepsie. Beerhorst K, Tan IY, de Krom M, et al. Antiepileptic drugs and high prevalence of low bone mineral density in a group of inpatients with chronic epilepsy. Acta Neurol Scand. 2013;128: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Hoe hoger de bloeddruk, hoe meer hersenschade Onderzoekers van het Maastricht UMC beschreven in Stroke een positief verband tussen de systolische en diastolische bloeddruk overdag en s nachts enerzijds en de ziektelast van cerebrale small vessel disease op de MRI anderzijds. Asymptomatische lacunaire infarcten, wittestofafwijkingen, cerebrale microbloedingen en vergrote perivasculaire ruimtes zijn stille markers op de MRI-scans die wijzen op cerebrale arteriolosclerotische small vessel disease (csvd), een patholo % A. n = % LACI WML EPVS 10 42% gisch proces van de kleine arteriën en arteriolen. Omdat deze factoren gepaard gaan met een toegenomen kans op beroerte en sterfte en een slechter functioneren van onder andere het looppatroon en de cognitie, mogen ze niet worden genegeerd. B. n = % 2% 3 7% 10 22% LACI + EPVS WML + EPVS CMB s +EPVS LACI + CMB s LACI + WML Een hogere bloeddruk toont een afzonderlijk verband met de aanwezigheid van deze markers. Er is echter nog geen onderzoek verricht naar het verband met de totale ziektelast van csvd op de MRI, gedefinieerd als een gelijktijdige C. n = 29 LACI + WML + EPVS LACI + EPVS + CMB s LACI + WML + CMB s Figuur 1. Cirkeldiagrammen van de samenstelling van de verschillende categorieën van de csvd-ernst A. categorie 1: één marker van csvd; B. categorie 2: twee markers van csvd; C. categorie 3: drie markers van csvd. Categorieën 0 en 4 worden niet getoond, omdat in die categorieën respectievelijk geen en alle markers aanwezig zijn bij alle patiënten. Afkortingen: CMB s: cerebrale microbloedingen; EPVS: vergrote perivasculaire ruimten; LACI: asymptomatische lacunaire infarct; WML: wittestofafwijkingen % 4 14% 23 79% 2 7% aanwezigheid van meerdere markers van csvd als een overkoepelende score. 24-uurs bloeddruk Bij 122 patiënten met een lacunair infarct werden 24-uurs ambulante bloeddrukmetingen uitgevoerd. Op de MRI-scans werd de aanwezigheid van elke marker van csvd gescoord. Voor de aanwezigheid van elke marker werd een punt toegekend, wat leidde tot een score tussen 0 en 4. Door middel van regressie analyses werden de verbanden met de bloeddrukmetingen getest. Terwijl de meeste patiënten (n = 45; 37%) twee verschillende markers hadden, was bij 18 deelnemers (15%) sprake van geen markers van csvd en bij zes personen (5%) sprake van vier markers (figuur 1). Na correctie voor leeftijd en geslacht toonde een hogere 24-uurs bloeddruk een significant verband met een toename van de totale last van csvd. De odds ratio s bij de systolische en diastolische bloeddruk waren: systolisch: OR 1,25 (95%-BI; 1,02-1,52) per 10 mmhg; en diastolisch: OR 1,32 (95%-BI; 1,12-1,56) per 5 mmhg. Conclusies Dit onderzoek toonde een positief verband tussen ambulante bloeddrukmetingen en de totale last van csvd op MRI-scans van de hersenen. Een aannemelijke verklaring voor deze bevindingen is het optreden van cumulatieve hersenschade bij het stijgen van de bloeddruk. De auteurs adviseren om in vervolgonderzoek naar csvd niet alleen naar de totale ziektelast, maar ook naar de afzonderlijke MRI-markers te kijken. Klarenbeek P, van Oostenbrugge RJ, Rouhl RP, et al. Ambulatory blood pressure in patients with lacunar stroke: association with total MRI burden of cerebral small vessel disease. Stroke. 2013;44: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist 3

4 ECTRIMS 2013 Highlights ECTRIMS 2013 te Kopenhagen De meer dan 960 posters en ongeveer 150 presentaties gepresenteerd tijdens het ECTRIMS-congres gehouden van 2 tot 5 oktober in Kopenhagen, illustreren dat het onderzoek naar multiple sclerose in volle vaart voortgaat. Ook dit jaar was er weer veel nieuws over bestaande, nieuwe en nog experimentele MS-medicatie, inzichten in MS-pathologie en methoden om de behandeling te verbeteren. Hieronder een selectie van dit en ander nieuws dat in Denemarken werd gepresenteerd. Giancarlo Comi (Milaan, Italië) was uitgenodigd om in Kopenhagen de openingslezing te geven. Hij sprak daarin over het belang van vroege behandeling van MS en presenteerde ten slotte een nieuwe behandelstrategie gebaseerd op zijn persoonlijke inzichten. In deze strategie hangen beslissingen over de keuze van een behandeling af van twee factoren; enerzijds de ziekteactiviteit, gemeten aan de hand van MRI of het aantal relapsen, en anderzijds de therapielast. Therapielast is een verzamelterm voor onder meer gebruiksgemak, verdraagbaarheid en veiligheid, verklaarde Comi. In een schematische weergave van de strategie zette Comi de therapielast af tegen de ziekteactiviteit (zie figuur 1). Zodoende kon hij de verschillende behandelopties hierin een plaats geven aan de hand van deze factoren. De Milanees Therapielast is een verzamelterm voor onder meer gebruiksgemak, verdraagbaarheid en veiligheid Ziekteactiviteit (MRI-activiteit + relapsrate) IFN GA Laquinimod gebruikte cirkels van verschillende grootte om aan te geven hoe zeker de plaats van een middel in de grafiek was. Bijvoorbeeld een smalle cirkel van de interferonen op het gebied van therapielast omdat veel bekend is over deze middelen, en een wat meer uitgerekte cirkel op het gebied van ziekteactiviteit, omdat de medicijnen een verschillende activiteit hebben. Ziekteactiviteit (MRI-activiteit + relapsrate) IFN GA Therapeutische opties: ziekteactiviteit versus therapielast Teriflunomide Laquinimod Fumaraat Teriflunomide Figuur 1. Ziekteactiviteit versus therapielast Therapielast Natalizumab Fingolimod Mitoxant Therapeutische opties: ziekteactiviteit versus therapielast Alemtuzumab Fumaraat Therapielast Vroegtijdig sterk middel Comi stelde verder dat niet alleen naar de ziekteactiviteit kan worden gekeken, maar ook naar de ziektelast, bepaald door de mate van invaliditeit en de hoeveelheid hersenatrofie (zie figuur 2). De verdeling van middelen in de grafiek verandert dan enigszins, stelt Comi. Sommige medicijnen, bijvoorbeeld laquinimod, hebben een relatief beperkte effectiviteit als het gaat om het verminderen van relapsen en MRI-activiteit, terwijl ze een heel duidelijk effect hebben op het voorkomen van beperkingen. Hij pleitte er daarnaast voor om al vroegtijdig te behandelen met een relatief sterk middel, met name omdat de respons op een behandeling afneemt met het voortschrijden van de ziekte en de therapielast Alemtuzumab Natalizumab onafhankelijk is van de duur en ernst van de ziekte. Waarom zou Mitoxant je relatief laat tijdens het ziekteproces Fingolimod de patiënt blootstellen aan een middel dat gepaard gaat met hoge risico s, terwijl de baten dan beperkt zijn, stelde Comi. Mogelijk is het beter om zo n middel eerder te geven, wanneer de balans tussen de voor- en nadelen voordeliger uitvalt. Laquinimod Conclusie hieruit is volgens Teriflunomide Comi dat er twee methoden van aanpak mogelijk zijn. Bij een gunstige IFN GA prognose kan worden gekozen voor een methode waarin wordt gestart met een relatief laag-effectieve, maar veilige behandeling. Bij een slechte prognose zou men volgens Comi moeten starten met een hoog-actief immuunsuppressief middel. Pas wanneer de ziekte onder controle is, kan worden geswitcht naar een onderhoudsbehandeling. Ziektelast (invaliditeit en hersenatrofie) Alemtuzumab blijft effectief Verder werden in Kopenhagen opnieuw veel nieuwe data gepresenteerd over de bestaande en nog experimentele MS-medicijnen. Zo was er een poster met de resultaten van drie jaar follow-up van patiënten in de CARE-MS II extensiestudie met alemtuzumab (#P592). De data laten zien dat de behandeleffecten voort blijven duren. In de groep patiënten die Ziektelast (invaliditeit en hersenatrofie) Therapeutische opties: ziektelast verses therapielast Laquinimod Teriflunomide IFN GA behandeld werd met 12 mg alemtuzumab nam de wel iets toe in jaar drie ten opzichte van jaar twee (van 2,5 naar 2,6), maar bleef deze onder de gemiddelde bij aanvang van de studie (2,7). Verder bleef van de patiënten die na twee jaar stabiel waren, de helft ook stabiel gedurende het derde jaar. Bij 20% verbeterde de zelfs. Bernd Kieseier (Düsseldorf, Duitsland), besprak de studie tijdens een terugblik van het onderzoek gepresenteerd op ECTRIMS en concludeerde dat de data ondersteunen dat alemtuzumab een krachtig middel is met een indrukwekkend effect op de. Dit effect blijft aanhouden tijdens het derde jaar, zelfs zonder verdere behandeling. Therapielast Natalizumab Fingolimod Mitoxant Alemtuzumab Figuur 2. Ziektelast versus therapielast Fumaraat Therapeutische opties: ziektelast verses therapielast Fumaraat Fingolimod Therapielast Natalizumab Mitoxant Alemtuzumab Lage ARR bij BG-12 Ook onderzoeken met dimethylfumaraat, inmiddels geregistreerd in de VS, tonen een langdurige effectiviteit. In Kopenhagen werden data gepresenteerd over patiënten die vier jaar met het middel zijn behandeld (#P538). De gegevens zijn afkomstig uit de ENDORSE-studie, de extensiestudie van de DEFINEen CONFIRM-trials waarin BG-12 gedurende twee jaar werd getest ten opzichte van placebo. De uitkomsten hiervan lieten onder meer zien dat de patiënten die gedurende vier jaar werden behandeld een lage jaarlijkse relapsrate (ARR) blijven houden. Bij een tweemaal daagse behandeling was de ARR gedurende de laatste twee jaar 0,142 en bij een driemaal daagse behandeling 0,198. Het middel fingolimod laat eveneens positieve langetermijnresultaten zien. Ludwig Kappos en collega s presenteerden de vijfjaarsresultaten van de LONGTERMS-extensiestudie; het vervolg van de TRANSFORMS- 4 november 2013 VOL 4 NR 5

5 ECTRIMS 2013 en FREEDOMS-studies (#P1052). Deze toonden dat de ARR gedurende vijf jaar behandeling laag bleef en dat de meeste patiënten ongeveer 70% vrij van relapsen bleven gedurende deze periode. Ook was er weinig progressie van de mate van beperkingen; de bleef stabiel. Laquinimod beïnvloedt degeneratie Over het nieuwe medicijn laquinimod werden resultaten gepresenteerd die er opnieuw op wijzen dat het middel effect uitoefent op de neurodegeneratie bij MS. De aanwijzingen hiervoor kwamen uit een gepoolde analyse van de BRAVOen ALLEGRO-studies (#P606). Met behulp van Bayesiaanse analysemethoden rekenden onderzoekers uit dat het risico op progressie 21% lager was bij behandeling met laquinimod in vergelijking met de behandeling met placebo (RR 0,79, 95%-BI; 0,69-0,89). Aan de hand van deze uitkomst schatten zij vervolgens het effect op de progressie van invaliditeit op 5%. In werkelijkheid was de vermindering van de progressie van invaliditeit echter 29% (RR 0,71, 95%-BI; 0,55-0,91). Het effect was daarmee ongeveer zes keer groter dan werd verwacht. Kieseiser merkte tijdens zijn bespreking van de ECTRIMS op dat dit suggereert dat inflammatie van de hersenen en neurodegeneratie twee losstaande processen zijn. Hoe inflammatie en neurodegeneratie het beste kan Zout en menopauze gerelateerd aan MS-risico s Twee opvallende nieuwe risicofactoren bij MS werden in Kopenhagen gepresenteerd. Mauricio Farez (Buenos Aires, Argentinië), vond door het bestuderen van de zoutinname (via urinemonsters) van 70 RRMSpatiënten dat degenen met een hoge zoutconsumptie een hogere ziekteactiviteit hebben (#99). Vergeleken met patiënten met een lage inname, hadden de patiënten die een gemiddelde hoeveelheid zout gebruikten een 2,75 keer hogere kans op exacerbaties en patiënten die veel zout binnenkrijgen een 3,95 hogere kans. Ook was er bij deze laatste groep een 3,4 keer hogere kans op het ontwikkelen van een nieuwe laesie. Riley Bove (Boston, Massachusetts) presenteerde een studie waarin een verband was gezien tussen het optreden van de menopauze en een verhoging van de ziekteactiviteit bij vrouwen met MS (#113). Zij maakte gebruik van het online platform PatientsLikeMe om vrouwen met MS een vragenlijst toe te sturen over veranderingen van symptomen rondom de menstruatieperiode, een zwangerschap en de menopauze. Uit de antwoorden van 513 vrouwen die reageerden bleek dat de MS Rating Scale (MSRS, een maat ontwikkeld door het PatientsLikeMeplatform die redelijk vergelijkbaar is met de ) steeg bij postmenopauzale vrouwen. 53% van de vrouwen rapporteerde een verslechtering van de symptomen na de menopauze, ten opzichte van 33% die geen verandering opmerkte en 15% bij wie de klachten verbeterden. worden behandeld, is volgens hem een van de vragen die toekomstige onderzoeken moeten uitwijzen. 1-jaarsresultaten pegifn Tevens werden in Kopenhagen de eerste resultaten gepresenteerd van een fase-iii-studie met peginterferon beta-1a (#P514). De gepegyleerde vorm van interferon beta-1a blijft langer in het lichaam aanwezig zodat dit middel minder frequent hoeft te worden gebruikt dan de niet-gepegyleerde vormen van interferon. Op ECTRIMS werden de resultaten van het eerste jaar van een twee jaar durende studie bekendgemaakt. Hieruit bleek dat peginterferon gegeven om de twee of vier weken de ARR verminderde met respectievelijk 36 en 28% ten opzichte van behandeling met placebo. Eveneens verlaagde peginterferon beta-1a het risico op een relaps met respectievelijk 39 en 26% en het aantal nieuwe of opnieuw vergrotende T2-laesies met 67 en 28%. Het veiligheidsprofiel van de middelen was vergelijkbaar bij beide doses en kwam overeen met het gebruikelijke bijwerkingenprofiel bij behandeling met interferon. Teriflunomide vermindert conversie Kappos en collega s presenteerden eveneens een poster met gepoolde data van de TEMSO- en TOWERstudies waarin teriflunomide werd onderzocht (#P618). De analyse betrof in totaal 2251 patiënten die 7 of 14 mg teriflunomide kregen of een placebobehandeling. Deze analyse toonde dat de beide doses de ARR verminderden met respectievelijk 27 en 33,7% en dat de 14 mg dosering de progressie van invaliditeit deed afnemen met 30,5%. In de dosering van 7 mg was het effect hierop niet significant. Daarbij werd een relatief gunstig bijwerkingenprofiel gezien dat vergelijkbaar was bij beide doseringen. Verder presenteerde Aaron Miller (New York, VS) de resultaten van de TOPIC-studie (#99). In dit onderzoek werden 618 patiënten met CIS verdeeld in drie groepen die werden behandeld met 7 of 14 mg teriflunomide of placebo. Het middel verminderde de conversie naar (klinisch definitieve) MS met 37 en 43% bij de dosering van 7 en 14 mg; in de placebogroep kreeg 35,9% de diagnose MS en in de beide andere groepen respectievelijk 27,6 en 24%. Dit suggereert dat inflammatie van de hersenen en neurodegeneratie 2 losstaande processen zijn Snel switchen Bij het switchen van een behandeling met natalizumab naar fingolimod lijkt het van belang om de nieuwe behandeling relatief snel te starten, bij voorkeur binnen acht weken of minder nadat natalizumab is gestopt. Dat blijkt uit twee studies die in Kopenhagen werden gepresenteerd. In een Australisch onderzoek werd gevonden dat de patiënten bij wie de periode tussen de behandelingen langer dan twee maanden bedroeg, een verhoogd risico hadden op toename van het aantal relapsen (#167). Resultaten hieruit lieten verder zien dat de ARR licht toenam na de start van de behandeling met fingolimod (van 0,26 naar 0,38). Een ander onderzoek, de TOFINGOstudie, liet zien dat kortere washoutperiodes van acht of 12 weken waren geassocieerd met gunstigere uitkomsten dan een wash-outperiode van 16 weken (#179). Zo werd in de groep waarbij een wachtperiode van acht weken werd aangehouden de minste ziekteactiviteit gezien tijdens de eerste acht weken fingolimod en gedurende de 24 weken na de laatste natalizumabdosis. Verder veranderde in deze groep het volume van de T2-laesies het minst. Natalizumab-selectie Een bepaald type antilichaam in het bloed lijkt te kunnen worden gebruikt om patiënten te selecteren die relatief veilig natalizumab kunnen gebruiken. Dat rapporteerden Spaanse onderzoekers op basis van een studie met 365 patiënten die allen met natalizumab werden lees verder op pagina 6 5

6 ECTRIMS 2013 vervolg van pagina 5, Highlights ECTRIMS 2013 te Kopenhagen behandeld (#180). Zij vonden dat patiënten met immuunglobuline M (IgM) in de liquor gericht tegen lipiden een lage kans hebben op het ontwikkelen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). In het onderzoek waren er 22 gevallen van PML, maar van de 240 IgM-positieve patiënten kreeg slechts één patiënt PML terwijl in de uit 120 patiënten bestaande IgM-negatieve groep 21 patiënten deze aandoening ontwikkelden. Vitamine D Amerikaanse onderzoekers meldden op ECTRIMS dat de hoeveelheid vitamine D in het lichaam tijdens de eerste fase van het ziekteproces is gerelateerd aan de prognose (#96). Door data van de BENEFIT-studie met interferon beta-1b te analyseren en de patiënten te verdelen aan de hand van hun vitamine D-waarden tijdens het eerste jaar na diagnose, vonden zij dat hoge vitamine D-waarden geassocieerd waren met een lage ziekteactiviteit en relatief weinig nieuwe laesies, hersenatrofie en klinische progressie na een follow-up van vijf jaar. Zo hadden de patiënten met de hoogste vitamine D-waarden een 27% lagere kans op nieuwe actieve laesies dan patiënten met lage waarden. Verder nam het volume van T2-laesies minder snel toe (-17,3%) en werden deze patiënten minder snel invalide Progressieve MS Finn Sellebjerg (Kopenhagen, Denemarken) presenteerde tijdens een sessie over de behandeling van progressieve MS de nog ongepubliceerde resultaten van een onderzoek naar het effect van natalizumab (#196). Voor het onderzoek werden vijf patiënten met SPMS en zes patiënten met PPMS behandeld. Behandeling met natalizumab leidde zowel bij de patiënten met SPMS als met PPMS tot een verlaging van de hoeveelheid osteopontine in de liquor, het primaire eindpunt van de studie. Ook op secundaire eindpunten, markers voor axonschade en demyelinisatie, werden effecten gezien. De hersenatrofie stopte hierdoor NOW IS THE TIME echter niet, maar leek vooral plaats te vinden in de witte stof. Sellebjerg vertelde verder dat ook in andere studies inmiddels enkele positieve resultaten zijn gemeld. Zo vonden twee Britse onderzoeken effecten van behandeling met mesenchymale stamcellen op de visus en van de calciumkanaalblokker amiloride. Daarnaast worden momenteel behandelingen gericht op remyelinisatie onderzocht en lopen er drie fase- III-studies waarin ocrelizumab, fingolimod en natalizumab worden getest. Het lijkt erop alsof de perspectieven verbeteren, concludeerde Sellebjerg. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Tysabri voor een krachtig effect. 1 Voorspelbare zekerheid dankzij de Stratify JCV test. 2-4 TYSABRI VROEGTIJDIG STARTEN BIJ JCV NEGATIEVE MS-PATIËNTEN Geen relatie tussen geboortemaand en MS Opmerkelijke onderzoeksresultaten waren afkomstig van Engelse onderzoekers die het verband tussen de geboortemaand en het voorkomen van MS tegen het licht hebben gehouden (#P415). Een aantal studies heeft hiertussen verbanden gevonden, waarbij met name een hoger aantal MS-patiënten geboren in de lente en een lager aantal in de winter werd gezien. De Engelse studie suggereert dat dit waarschijnlijk steeds fout-positieve resultaten zijn geweest. Reden hiervoor is dat in de eerdere onderzoeken er geen rekening mee werd gehouden dat er in de algemene populatie sowieso een grote variëteit bestaat in de geboorte cijfers per seizoen en per regio. In het type studies waarin doorgaans verbanden tussen geboortemaand en MS-risico werden gevonden, was de kans op type-i fouten daardoor zodanig groot, dat de onderzoekers concluderen dat deze resultaten waarschijnlijk allemaal niet op waarheid berusten. ÉÉN RELAPSE VRAAGT OM EEN 1 KRACHTIGE AANPAK Eén relapse staat voor 5-10 laesies 5. Een relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling vraagt dan ook direct om een krachtige aanpak. Start met Tysabri voor een krachtig effect. 1 2,3 4 KRACHTIG EFFECT - MEER ZEKERHEID 1. SMPC JULI POLMAN CH, ET AL., N ENGL J MED 2006; 354: ; 3. HUTCHINSON ET AL., J NEUROL 2009; 256: ; 4. LEE P ET AL, J. CLIN VIROL JUN;57(2): ONTANEDA ET AL. ANN INDIAN ACAD NEUROL OCT-DEC; 12(4): TYS1047 Advertentie 169 x #1.indd :47 november 2013 VOL 4 NR 5

7 ECTRIMS 2013 Strategieën bij de behandeling van multiple sclerose Welke overwegingen een rol moeten spelen bij de behandeling van MS, werden besproken tijdens een door Biogen Idec mogelijk gemaakt symposium voorafgaand aan het ECTRIMS-congres in Kopenhagen. Prof. Hartung (Heinrich-Heine-University, Düsseldorf) en prof. Giovannoni (London School of Medicine and Dentistry, Londen) benadrukten hier beiden het belang van een vroege en effectieve behandeling. Prof. Hans-Peter Hartung bracht in herinnering dat het inmiddels meer dan 20 jaar geleden is dat de eerste effectieve medicijnen voor MS werden ontdekt. In de tussentijd hebben we veel geleerd over het beloop van de ziekte en de pathofysiologische veranderingen die hierbij optreden. Daarbij zien we dat in de eerste ziektestadia bij patiënten met relapsing remitting MS het verloop van de ziekte zeer heterogeen is, terwijl dit nadat een bepaalde drempelwaarde is overschreden een redelijk uniforme snelle ziekteprogressie laat zien. Ons therapeutisch doel is derhalve om het optreden van deze progressie te voorkomen. Goede balans zoeken In een aantal studies is inmiddels aangetoond dat het vroegtijdig Nut 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0-0,1-0,2-0,3-0, ,5 7 Figuur 1. Verband tussen en nut verkregen van EQ-5D mbv EuroQol 8 9 Patiënten zonder ziekteactiviteit (%) /59 50/146 Jaar 0-1 Jaar 1-2 Jaar 0-2 Placebo Natalizumab 2/56 89/137 starten met behandeling leidt tot voordeel op de lange termijn, stelde Hartung. Dit heeft impact op de en vertraagt het optreden van de transitie naar de progressieve fase van de ziekte. Daarbij weten we dat een toenemende invaliditeit grote impact heeft op de kwaliteit van leven van patiënten. Hartung liet vervolgens zien dat al een kleine toename van de invaliditeit gepaard gaat met een relatief grote verslechtering van de kwaliteit van leven (zie figuur 1). Bij de beslissing over een behandeling moet er worden gekozen voor een therapie die is afgestemd op de ziekteactiviteit en die in dit perspectief een goede balans heeft tussen effectiviteit en veiligheid, aldus Hartung. Daarbij is zorgvuldig monitoren van de ziekte en de respons op de behandeling essentieel, benadrukte hij. Niet alleen om na te gaan of het middel veilig kan worden gebruikt door de patiënt, maar ook om de respons te controleren. Als er een noodzaak is om de behandeling aan te passen, is het belangrijk om dit snel te doen, gezien het feit dat er een window of opportunity lijkt te bestaan waarin behandeling het meeste resultaat oplevert. 1/59 40/146 Patiënten zonder ziekteactiviteit (%) Verborgen gevolgen Prof. Gavin Giovannoni gebruikte in zijn presentatie met de titel Silencing the disease from the start een casus van één van zijn patiënten. Deze patiënte kreeg rond de eeuwwisseling (toen zij 17 jaar was) een eerste aanval van myelitis. Tijdens haar studietijd werd, na het optreden van optische neuritis, MS vastgesteld en werd een behandeling met interferonbeta gestart. Ondanks de behandeling traden er echter bijna jaarlijks relapsen op. Daarbij was sprake van comorbiditeit zoals depressie, angstgevoelens en moeheid en ontwikkelde zij blaasproblemen. Het lukte haar desondanks om af te studeren en een goede baan te bemachtigen. Na interferon-beta heeft de patiënte nog enige tijd op glatirameeracetaat gestaan, maar begin 2008 onderging ze een volgende ernstige relaps en moest zij drie maanden verlof nemen. Ze besloot onder invloed van de relapsen, de stemmingsproblemen en angstgevoelens om haar baan op te zeggen. Door alle ellende strandde ook haar relatie. Dit is een voorbeeld van hoe MS het leven van een patiënt kan beïnvloeden, stelde Giovannoni. De Britse hoogleraar beklemtoonde dat de nadelige gevolgen van MS soms enigszins verborgen zijn. Zo is de prevalentie van cognitieve stoornissen 43-65%. Daarnaast reduceert MS de levensverwachting met 5 tot 11 jaar en heeft het impact op de arbeidsparticipatie en op het relationele vlak. Dit alles heeft weer gevolgen voor de kosten van MS voor de maatschappij. Voorkomen De patiënte van Giovannoni wordt vanaf 2008 behandeld met natalizumab en reageert hier goed op. Zij heeft nog een aantal restsymptomen, waaronder lichte blaasproblemen en gevoelsstoornissen in de linkerarm, maar heeft wel een nieuwe baan en een nieuwe partner gevonden. Een vraag die overblijft, is of deze symptomen hadden kunnen worden voorkomen als de behandeling met natalizumab eerder was ingezet, stelde Giovannoni. Ik denk van wel. Dan had zij waarschijnlijk minder relapsen gehad, en was de schade als gevolg hiervan achterwege gebleven. Ik ben daarom een groot voorstander om patiënten zo snel mogelijk te laten starten en indien een behandeling faalt verder te gaan met een effectievere behandeling. 0 45/ /458 Jaar 0-1 Jaar 1-2 Jaar 0-2 Placebo Natalizumab 35/ /407 21/ /454 Figuur 2. Patiënten vrij van ziekteactiviteit op een samengestelde schaal. Patiënten met een hoog actieve (links) en weinig actieve ziekte (rechts) op baseline verdeeld in studiejaren. P < 0,0001 Hoog effectief Het treat-to-target algoritme dat is gebaseerd op schema s gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis, heeft volgens Giovannoni echter enkele beperkingen. Als een schema toelaat dat patiënten met relatief weinig ziekteactiviteit gedurende enkele jaren kunnen We kunnen beter zo snel als mogelijk met een hoog effectieve therapie behandelen worden behandeld met verschillende matig effectieve behandelingen, kan dat belangrijke nadelen opleveren. Gedurende deze tijd kan subklinische ziekteactiviteit de hersenen beschadigen. Mogelijk kunnen we beter zo snel als mogelijk met een hoog effectieve therapie behandelen. Persoonlijk behandel ik zo veel mogelijk met als doel de afwezigheid van ziekteactiviteit, aldus Giovannoni, die van mening is dat natalizumab hierbij een rol kan spelen (zie figuur 2). Met natalizumab kan vaak een stabiele worden bereikt en een verbetering op andere vlakken die belangrijk zijn voor de kwaliteit van leven, zoals cognitie en blaasproblemen. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec 7

8 ECTRIMS jaar interferon beta-1b Omdat zij 25 jaar actief zijn op het gebied van MS-behandelingen en het ongeveer even lang geleden is dat het eerste onderzoek met interferon beta-1b van start ging, organiseerde producent Bayer een satellietsymposium rondom dit thema tijdens ECTRIMS in Kopenhagen. De kennis vergaard in deze periode stond hierin centraal. Fred Lublin (Mount Sinaï, New York) besprak de ontwikkeling van interferon beta-1b, waarbij hij vanaf een vroeg stadium betrokken was. Lublin meldde dat een pilotstudie met interferon beta-1b een reductie van de jaarlijkse relaps-rate gaf van 76% en dat op basis van deze resultaten besloten werd tot het lijk invloed gehad op de uitkomsten van een Europese studie met interferon beta-1b bij patiënten met SPMS. De Europese SPMSstudie bij secundair progressieve patiënten werd voortijdig gestopt vanwege een overweldigende respons, vertelde Lublin. Maar in de Amerikaanse SPMS-studie die behandeld met interferon beta-1b. Het bleek dat de hogere sterfte in deze groep te wijten was aan meer overlijdensgevallen als gevolg van MS, vertelde Lublin. Dit is echt overtuigend bewijs dat vroeg starten met een behandeling voordelig is. BENEFIT-studie In de ruim 25 jaar sinds de eerste onderzoeken met interferon beta- 1b is het therapeutisch arsenaal voor de behandeling van MS aanzienlijk uitgebreid. Toch is een van de belangrijke pijlers nog steeds interferon beta-1b, stelde Mark Cascione (South Tampa Multiple Sclerosis Center, Tampa, VS). Hij besprak de resultaten van de BENEFIT-studie met interferon beta-1b, waarvan er inmiddels data zijn over acht jaar followup. Deze laten wederom zien dat vroeg starten belangrijk is, vertelde Dit is echt overtuigend bewijs dat vroeg starten met een behandeling voordelig is uitvoeren van de pivotal trial met interferon beta-1b bij patiënten met relapsing remitting MS (RRMS). Dit was de eerste van de moderne MS-trials, stelde de Amerikaanse hoogleraar. Wat we hieruit hebben geleerd, is dat het medicijn veilig en effectief is; het vermindert het aantal relapsen ten opzichte van placebo, vervolgde Lublin. Dit was een opwindende tijd. We hadden voor het eerst een middel dat daadwerkelijk iets deed. Bewijs verzamelen Het medicijn kwam vervolgens in november 1993 in de VS op de markt voor de behandeling van RRMS. In Europa duurde dit wat langer, en dat heeft waarschijn- vergelijkbaar van opzet was, werd geen effect gezien. Mogelijk is in de Europese studie waar het middel destijds nog niet beschikbaar was toch een andere populatie patiënten geïncludeerd om zo toch patiënten (met RRMS) met het medicijn te kunnen behandelen. Verder besprak Lublin de resultaten van de 21-year long-term follow-up study. Voor dit onderzoek brachten onderzoekers de sterfte na 21 jaar in kaart van deelnemers aan de pivotal trial met interferon beta-1b. Zij vonden dat de mortaliteit in de placebogroep significant hoger was (46 en 46,8% hogere hazard rate) dan in de actieve studiearmen. Dit terwijl ook de patiënten in de placebogroep na twee jaar werden Zie productinformatie elders in dit tijdschrift L.NL.SM Het gaat om meer dan gebruiksgemak bij de behandeling van MS De behandeling van de chronische ziekte MS vraagt - naast gebruiksgemak voor uw patiënt - ook aandacht voor aspecten als effectiviteit en (lange-termijn)veiligheid. Om samen met uw patiënt vlot tot een rationele keuze te kunnen komen*, bieden wij u de onafhankelijke, online tool MyMatrix aan. 1 Hierin komen alle voor u en uw patiënt relevante keuzecriteria aan bod. Uit onderzoek blijkt dat een goed geïnformeerde patiënt de therapietrouw ten goede komt. 2,3 Log in op ms-life.nl en u kunt direct met MyMatrix aan de slag. *Alleen eerstelijnsbehandeling Relapsing Remitting MS 8 BAY BETAFERON_Ads_NeurologyNewsInternational_A4_85%_169x248.indd :24 november 2013 VOL 4 NR 5

9 ECTRIMS 2013 Korte berichten Cascione. Terwijl de patiënten in de placebogroep slechts gemiddeld 1,33 jaar later startten met de behandeling, werd na acht jaar gezien dat de eerdere behandeling het risico op progressie naar clinically definite MS significant vermindert met 32%. 1,3 miljoen patiëntjaren Ook de relaps-rate bleef na acht jaar in beide groepen laag, maar was iets hoger in de iets later behandelde groep. De Amerikaanse arts meldde verder dat ook de laag bleef. Deze score was bij aanvang relatief laag met gemiddeld 1,5. Het is goed nieuws dat de score na acht jaar nog steeds 1,5 is. Het middel blijft dus werken. Uit de resultaten van de 21-year studie ook door Cascione besproken en de BENEFITstudie kan worden geconcludeerd dat inter feron beta-1b veilig en effectief is in het gebruik op de lange termijn, concludeerde Cascione. Met meer dan 1,3 miljoen patiëntjaren klinische ervaring met dit medicijn heeft dit middel een goed veiligheidsprofiel. Neurologen kunnen dit met vertrouwen voorschrijven. Therapietrouw verbeteren Tijdens de presentatie van Andrew Chan (Ruhr universiteit, Bochum) stond therapietrouw centraal. Chan stelde dat op dit gebied nog ruimte is voor verbetering en dat dit van belang is omdat onderzoeken hebben aangetoond dat therapieontrouw leidt tot meer relapses. Chan: Data die we met Amerikaanse collega s hebben verzameld over patiënten behandeld met interferon beta-1b laten zien dat er een bijna lineaire relatie bestaat tussen een afname in de therapietrouw en een toename in het risico op relapsen. Chan stelde ten slotte dat verschillende factoren de therapietrouw kunnen beïnvloeden. Tijdens de eerste behandelfases zijn het vooral bijwerkingen die hierbij een rol spelen, terwijl na enige tijd psychologische factoren steeds belangrijker worden. Naast goed therapiemanagement zijn daarom ook psychologische interventies relevant, stelde Chan, die een onderzoek liet zien waarin men vond dat het consequent behandelen van depressies bij MS-patiënten een positief effect heeft op de therapietrouw. Verder lijkt ook de inzet van gespecialiseerde verpleegkundigen de therapietrouw te kunnen verhogen. Artsen kunnen met name hieraan bijdragen door zich empathisch op te stellen richting de patiënt, benadrukte Chan. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Bayer Meer hersenvolume door gamen Wetenschappers van het Max Planck Instituut lieten een groep proefpersonen twee maanden lang elke dag 30 minuten Super Mario 64 spelen, een behendigheidsspel waarbij de spelers opdrachten voltooien. Na twee maanden vertoonden deelnemers een toename van grijze stof in onder meer de hippocampus. Ook in de prefrontale cortex en het cerebellum maakten de proefpersonen meer grijze stof aan. Regelmatig gamen zou mogelijk zelfs therapeutisch kunnen werken voor bepaalde psychiatrische patiënten waarbij een van deze hersengebieden is aangetast. Moleculair Psychiatry, 29 oktober 2013 Effect natalizumab lijkt sterker bij langere behandelduur Een analyse van vierjaarsresultaten uit het natalizumab (Tysabri ) Observational Program laat zien dat het dempende effect van natalizumab op de ziekteactiviteit blijft aanhouden en mogelijk toeneemt met een langere behandelduur. Dat rapporteerden Heinz Wiendl (Universiteit van Münster) en collega s op een van de posters gepresenteerd tijdens ECTRIMS (#P1050). Zij presenteerden een analyse van de TOP-studie, een 10 jaar lopende prospectieve openlabel studie met patiënten met relapsing remitting MS (RRMS) die worden behandeld met natalizumab. De nieuwe analyse is gebaseerd op data van 496 patiënten die vier jaar aan het onderzoek deelnamen. Onder meer werd gekeken of er een verschil was in de uitkomsten tijdens de eerste twee jaar van de behandeling en de twee jaar daarna, omdat er aanwijzingen bestaan dat de voordelige effecten van de behandeling toenemen met een langere behandelduur. De nieuwe analyse ondersteunt dit idee. Zo was er bij 9,5% van de patiënten tijdens de eerste twee jaar sprake van toename van de en was dit tijdens de laatste twee jaren bij 5,7% van de patiënten het geval. Een vergelijkbare uitkomst werd gezien bij de patiënten met bij aanvang relatief weinig beperkingen ( 3); bij hen nam tijdens maand 0-24 bij 14,7% de toe en in maand bij 7,1%. Bij patiënten met een hoger dan drie was er geen groot verschil (van 6,4 naar 4,8%). Daarnaast werd gevonden dat 87% van de patiënten die progressie vertoonden tijdens de eerste twee jaar, geen ziekteprogressie liet zien tijdens maand Verder was in deze laatste periode ook een groter aantal patiënten vrij van ziekteactiviteit, maar dat ging alleen op voor patiënten met een bij aanvang van drie of lager. De data toonden ten slotte dat de ARR laag bleef (van 2,1 naar respectievelijk 0,19 en 0,18 in de eerste en de laatste twee jaar). Ook Eva Havrdová (Karelsuniversiteit Praag, Praag) en collega s analyseerden data uit een onderzoek naar natalizumab. Zij zochten naar factoren die de kans beïnvloeden of een behandeling met natalizumab leidt tot afwezigheid van ziekteactiviteit (#P519). Daarvoor gebruikten zij data uit de TOP- en AFFIRM-studie over patiënten die als ziektevrij werden geclassificeerd. Er werd nagegaan of bepaalde subgroepen een hogere kans hadden op het bereiken van een ziektevrije status (jonger of ouder dan 35, ziekteduur langer of korter dan twee jaar, lager of hoger dan 3, en minder dan één relaps in het afgelopen jaar versus twee of meer). Het bleek dat de kans op het verdwijnen van ziekteactiviteit groter was bij relatief jonge patiënten, bij een korte ziekteduur, bij een lage en bij weinig relapsen. Daarbij bleken de effecten van natalizumab significant sterker bij patiënten die bij aanvang van de behandeling een relatief lage hadden (< 3). Volgens Havrdová en collega s ondersteunen de uitkomsten de gedachte dat het behandelen met natalizumab van deze groep patiënten met een lagere -score potentieel kan leiden tot afwezigheid van ziekteactiviteit. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec Alzheimereiwit kan bloedvaten in de hersenen aantasten Bij een deel van de patiënten met de ziekte van Alzheimer hoopt het alzheimereiwit amyloïd bèta zich niet op in plaques, maar specifiek rond de kleine bloedvaten in de hersenen. Anna Carrano vond dat deze aangetaste bloedvaten minder goed functioneren, en veel meer actieve eiwitten hebben die betrokken zijn bij ontstekingsprocessen. Carrano vergeleek een specifieke subgroep met klassieke alzheimerpatiënten VUmc, 23 september 2013 Manuele therapie bij spierspanningshoofdpijn Iemand die 15 dagen per maand hoofdpijn heeft kan niet volwaardig functioneren. René Castien deed onderzoek naar een manueel therapeutische behandeling die zich richt op verbetering van de bewegingsfunctie van de nek. Hij vergeleek deze behandeling met de gebruikelijke zorg door de huisarts. Castien vond dat manuele therapie zowel na de behandeling als na een half jaar effectief is. Het aantal hoofdpijndagen daalde en hun dagelijks functioneren verbeterde. Het positieve effect is vooral toe te schrijven aan de toename van spierkracht van de nekspieren. VUmc, 26 september

10 ECTRIMS 2013 Nieuwe inzichten in multiple sclerose Hoe kan nieuwe kennis over het ziekteproces bij MS in de praktijk worden gebracht? Dat was het onderwerp van een door TEVA mogelijk gemaakt satellietsymposium tijdens ECTRIMS in Kopenhagen. Prof. Zipp (Universiteit van Mainz) ging in op recente inzichten in de pathologie bij MS. Prof. Lublin (Mount Sinaï, New York) besprak hoe zowel de aankomende nieuwe middelen als een bestaand medicijn als glatirameer acetaat in het licht van deze kennis kan worden gebruikt. Prof. Zipp vertelde tijdens haar bijdrage over recente inzichten in het pathologische proces bij MS. Deze laten steeds duidelijker zien dat al in het beginstadium van de ziekte zowel inflammatie als het optreden van diffuse schade een rol speelt. Over de immunologische processen bij MS is recent nieuwe informatie naar buiten gekomen door bevindingen van het International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, vertelde Zipp. Zij hebben een aantal nieuwe genetische varianten ontdekt, waardoor er inmiddels 110 genetische varianten zijn geassocieerd met MS. De laatste 48 varianten zijn gevonden met Immunochip; een chip met waarmee getest kan worden op de aanwezigheid van risicofactoren voor diverse immuunziekten. Dit bevestigt het idee dat immunologische processen een belangrijke rol spelen bij de pathologie van MS. Correlatie met invaliditeit Dit is echter niet het enige relevante proces, vervolgde Zipp. Vanuit de pathologie lijkt er sprake van een meer complex proces waarbij ook neurodegeneratie en het optreden van diffuse schade meespelen. Dit lijkt al in het beginstadium van de ziekte op te treden en vertoont een goede correlatie met de toename van de invaliditeit, in tegenstelling tot het aantal relapsen. Zo liet de Duitse hoogleraar onderzoeksresultaten zien waaruit bleek dat N-acetylasparaat, een marker voor schade aan axonen, het optreden van beperkingen in het functioneren voorspelt. 1 Herstel- en compensatiemechanismen zijn daarom ook belangrijk, met name in het begin van de ziekte, stelde Zipp. Dat dit kan optreden, liet zij zien op dia s van een patiënt waarbij een aankleurende laesie na enige tijd herstelde. Hier is sprake van reparatie van het beschadigde weefsel bij een patiënt met een nog weinig gevorderde ziekte. De pathologische processen bij MS zijn complex, concludeerde Zipp, met naast inflammatoire processen ook het optreden van diffuse schade. De schade aan de hersenen treedt al vanaf een vroeg moment op en lijkt erg belangrijk gezien de correlatie met het optreden van invaliditeit. Diffuse schade uit zich in de vorm van hersenatrofie en kan worden gemeten door MRI-technieken. Goede langetermijndata glatirameer acetaat Prof. Lublin was gevraagd om te spreken over injecteerbare medi- It s about good days, not lost days Geïndividualiseerde behandeling belangrijk Prof. Comi (Universiteit van Milan) belichtte tijdens de Welcome address and ECTRIMS Lecture van ECTRIMS 2013 nogmaals de behandelstrategieën voor MS. Comi stelde dat met de huidige bewijsvorming er steeds beter gefundeerde keuzes gemaakt kunnen worden. Hij benadrukte verder dat de behandelbeslissingen geïndividualiseerd moeten worden en moeten afhangen van verschillende factoren. Enerzijds van de meest relevante ziekteactiviteit, zoals inflammatie of hersenatrofie, en de effecten van een middel hierop en anderzijds de therapielast en gevaren die gepaard gaan met een behandeling. Iedere patiënt is anders en bij de keuze voor een medicament dient daarom een individuele keuze te worden gemaakt per patiënt: actief relapses remmen of juist remmen van de achteruitgang op lange(re) termijn. Om deze nieuwe inzichten te visualiseren heeft Comi de momenteel (en binnenkort) beschikbare middelen in twee grafieken weergeven (zie figuur 1 en 2 op pagina 4). Daarin werd de therapielast afgezet tegen de ziekteactiviteit (MRI-activiteit en relapse rate) of de ziektelast (mate van handicap en hersenatrofie). In beide grafieken vallen natalizumab, alemtuzumab en mitoxantrone dan in de categorie van middelen die inzetbaar is bij een hoge ziekteactiviteit en -last, maar daarbij gepaard gaan met een relatief nadelig veiligheidsprofiel. Middelen als laquinimod, interferon en glatirameer acetaat vallen in de categorie van relatief veilige middelen inzetbaar bij een betrekkelijk lage ziekteactiviteit, waarbij laquinimod echter ook inzetbaar is bij een hogere ziektelast vanwege de effecten op progressie naar invaliditeit en hersenatrofie. Terifunomide, fingolimod en fumaraat vallen in het schema van Comi min of meer in een tussencategorie. Dit schema kan mogelijk richting geven in de discussie over de plaats van nieuwe middelen bij de behandeling van MS-patiënten in de toekomst. NL/CPX/13/0072a Nederland that was today. Where to tomorrow? 10 Adve Copaxone Neurology News International 169x indd :43 november 2013 VOL 4 NR 5

11 Hallucinaties bij Parkinson cijnen voor de behandeling van MS. Lublin besprak met name de vergaarde kennis over glatirameer acetaat. Naar de gevolgen op de lange termijn van behandeling met glatirameer acetaat is in de VS onderzoek gedaan met behulp van de deelnemers van de US Glatiramer Acetate Trial, meldde Lublin. 2 Prof. Ford en collega s hebben zoveel mogelijk deelnemers aan deze trial vervolgd. Uit data over 15 jaar follow-up blijkt dat zowel de mate van invaliditeit als het aantal relapses op een stabiel, laag niveau blijven over de jaren. Hieruit kan worden geconcludeerd dat patiënten die goed op deze therapie reageren, ook goed blijven reageren en dat patiënten zeer langdurig met dit middel kunnen worden behandeld. Vroegtijdig starten Zoals inmiddels in veel studies met MS-medicatie is gevonden, laat ook onderzoek met glatirameer acetaat het belang zien van vroegtijdig starten met een behandeling. In de PRECISE-studie 3 werd bijvoorbeeld gezien dat bij deelnemers die na een eerste aanval direct werden behandeld, minder snel een definitieve diagnose kon worden gesteld vergeleken met patiënten die na drie jaar startten (of tot de overgang naar CDMS (clinically definite MS)). Direct starten met glatirameer acetaat was gerelateerd met een 41% significant lagere kans op CDMS. Referenties 1. Fisher E, et al. Neurology. 2002;59: Ford C, et al. Mult Scler. 2010;16: Comi G, et al. Lancet. 2009;374: De Stefano N, et al. Neurology. 2010;74: Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Teva Studie naar behandeling van visuele hallucinaties bij de ziekte van Parkinson Cholinesteraseremmers mogelijk veelbelovend bij parkinsonpsychose Op 1 oktober jl. is de Cheval-studie van start gegaan. Deze multicenterstudie die loopt in 30 medische centra, onderzoekt het effect van cholinesteraseremmers op de progressie van visuele hallucinaties bij de ziekte van Parkinson. De studie is tevens een opstap naar een platform voor multicentertrials. Visuele hallucinaties komen voor bij ruim driekwart van de parkinsonpatiënten en zijn een onafhankelijke voorspeller voor cognitieve achteruitgang en verpleeghuisopname. Ze zijn vaak een voorbode van progressie van de ziekte naar dementie, vertelt neuroloog dr. Elisabeth Foncke van het VUmc. Zij is samen met haar promovendus Tom van Mierlo coördinator van de studie. Inzicht verdwijnt Aanvankelijk zijn de hallucinaties niet bedreigend, omdat de patiënt weet dat ze niet echt zijn. Volgens de landelijke behandelrichtlijn is behandeling dan niet noodzakelijk. Maar als het inzicht verdwijnt en een parkinsonpsychose ontstaat, is wél behandeling nodig. Dat gebeurt met atypische antipsychotica. Beloop Er zijn aanwijzingen dat vroegtijdig behandelen van niet hinderlijke hallucinaties de overgang naar ernstige visuele hallucinaties of een parkinsonpsychose kan vertragen. Maar atypische neuroleptica hebben vervelende en soms ernstige bijwerkingen, zoals agranulocytose, zegt Foncke. Ze zijn ongeschikt als profylactische behandeling. Daarom wordt gezocht naar andere medicijnen, die even effectief zijn maar met minder bijwerkingen. Cholinesteraseremmers Cholinesteraseremmers worden al langer gebruikt bij de behandeling van lichte tot matige vormen van de ziekte van Alzheimer. Het zijn cholinerge enhancers die het niveau van acetylcholine verhogen. Een tekort aan acetylcholine draagt wellicht bij aan het ontstaan van hallucinaties bij de ziekte van Parkinson. Visuele hallucinaties bij de ziekte van Parkinson ontstaan geleidelijk, vertelt dr. Elisabeth Foncke. Het begint met onregelmatige, korte waarnemingen of flitsen in de uithoeken van het gezichtsveld bij schemer licht. Maar in de loop van de tijd gaat men ook bij daglicht beelden zien, meestal van mensen of dieren. Dat gebeurt dan bijna dagelijks en soms zelfs de hele dag door. Uiteindelijk wordt een omslagpunt bereikt, namelijk als het inzicht verloren gaat en men wanen krijgt of achtervolgingsangsten. Dat leidt vaak tot gedragsproblemen en soms gedwongen opname. Op dat moment is er sprake van een parkinsonpsychose. Dat zijn dramatische situaties, niet alleen voor de patiënt maar ook voor de mantelzorgers. Cholinesteraseremmers zijn tevens aangetoond effectief bij parkinsondementie, weet Foncke. Het effect op de cognitie is niet spectaculair, maar er is wel een positief effect op gedragsstoornissen zoals visuele hallucinaties. Dat blijkt uit de secundaire uitkomstmaten van de parkinsondementietrials. Dat maakt deze klasse van medicijnen veelbelovend voor de vroege behandeling van visuele hallucinaties bij de ziekte van Parkinson. Effectiviteitsonderzoek In de studie wordt de cholinesteraseremmer rivastigmine profylactisch ingezet, met het optreden van het omslagpunt naar parkinsonpsychose als primaire uitkomstmaat. Dit middel kent vooral milde gastro-intestinale bijwerkingen met klachten als misselijkheid, braken, verminderde eetlust en afvallen. Deze klachten treden vooral op in de eerste weken. Ter voorkoming van de klachten hebben we voor een langzaam opbouwschema gekozen, laat Foncke weten. Tijdens de promotour die we voor deze studie hebben gedaan, hoorde ik van neurologen in het land overigens dat zij dit middel al gebruiken tegen visuele hallucinaties. Mede daarom is het goed om de effectiviteit in een RCT te onderzoeken. Actief vragen Aan de trial zullen 170 patiënten deelnemen die nog inzicht hebben in hun visuele hallucinaties. Zij Dr. EM.J. Foncke neuroloog in het VUmc worden gerandomiseerd voor de behandeling met cholinesteraseremmer of placebo gedurende 24 maanden, of tot een van de klinische eindpunten is bereikt. Die eindpunten zijn verlies van inzicht, parkinsonpsychose, of de noodzaak om te starten met atypische antipsychotica. Doel van de studie is om te onderzoeken of door rivastigmine het inzicht in visuele hallucinaties langer behouden blijft. Voor de praktijk is het volgens Foncke van belang dat neurologen of parkinsonverpleegkundigen de patiënt actief vragen naar visuele hallucinaties. Want in het begin rapporteert de patiënt het meestal nog niet. Maar als je ernaar vraagt, schrik je ervan hoe vaak het voorkomt. Daarom willen we in de toekomst veel meer proactief te werk gaan. Als je de progressie naar psychose kunt uitstellen, bespaart dat veel kosten van opnamen. Platform voor trials De Cheval-studie is, net als de LEAP-studie (Levodopa in EArly Parkinson s disease), een voorbeeld van een multicenterstudie zoals die in de toekomst vaker zal plaatsvinden. Het plan bestaat namelijk om vanuit het AMC en het VUmc een platform op te bouwen voor trials. Foncke: Het wordt een soort infrastructuur voor studies, waaraan de ziekenhuizen in dat netwerk automatisch meedoen. De Cheval-studie is, na de LEAP-studie, daar een opstap voor. Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist 11

12 Korte berichten ACE-remmers fsrt bij bestraling hersenen Promovendus George Rodrigues vergeleek twee behandelvarianten. Radiochirurgie en de combinatie van bestraling van de gehele hersenen met een gelijktijdig toegediende extra dosis op de uitzaaiingen (fractionated stereotactic radiotherapy (fsrt)). Op basis van literatuuronderzoek en klinische tests concludeert Rodrigues dat fsrt een gelijkwaardige behandeling kan zijn als radiochirurgie, vooral voor patiënten met meerdere uitzaaiingen in de hersenen. Het toedienen van fsrt met geavanceerde bestralingsapparatuur leidt tot een verminderde belasting van het gezonde hersenweefsel. VUmc, 2 oktober 2013 Opereren bij hersenletsel? Wel of niet opereren bij ernstig hersenletsel? Daarover verschillen de meningen. Prof. Wilco Peul en onderzoekers ontvangen een EU-subsidie van 30 miljoen euro om tot het beste beleid bij traumatisch schedelletsel te komen. In Nederland opereren we patiënten met schedelletsel eerder dan in Engeland. In Duitsland wordt juist weer eerder geopereerd, maar ook in Nederland zijn er verschillen tussen de ziekenhuizen, aldus Peul. Met de subsidie worden de uitkomsten van ruim 20 Europese traumacentra met elkaar vergeleken om over 4 jaar het beste beleid te bepalen. LUMC, 23 oktober 2013 NutriBrain Het UMC Utrecht, de Universiteit Utrecht en Nutricia Research hebben hun onderzoek gebundeld op het gebied van Voeding & Gezondheid. In hun eerste project (NutriBrain) hopen onderzoekers meer inzicht te krijgen in de ontwikkeling van de hersenen van te vroeg geboren baby s. Het onderzoek richt zich hierbij op de zogeheten gut-immune-brain-axis (ofwel de drie-eenheid: darmkanaal/ immuunsysteem/hersenen) en de rol van voeding. Het project is medegefinancierd door Provincie en Gemeente Utrecht. In totaal is vijf miljoen euro aan onderzoeksgeld beschikbaar gesteld. UMC U, 3 oktober 2013 Risicofactoren voor dementie in kaart gebracht In een retrospectieve cohortstudie onder 635 patiënten zonder dementie die een bezoek brachten aan de Alzheimercentra in Maastricht of Amsterdam, werden via een latente profielanalyse cognitieve subtypes geïdentificeerd. Die subtypes blijken van voorspellende waarde te zijn voor het ontwikkelen van dementie, zo is te lezen in Neurology. Dit cohortonderzoek analyseerde de aanwezigheid van discrete cognitieve achteruitgang, waarbij (nog) geen sprake was van dementie, bij patiënten die onder behandeling van een geheugenkliniek waren. Hierbij Cumulatieve hazard 10 HNc LNC MI 8 MI+ NMI Hoogte van de bloeddruk van invloed op ziekte van Alzheimer Twee hypothesen onder de loep De laatste decennia wordt een hoge bloeddruk naast andere vasculaire risicofactoren gezien als een belangrijke bijdragende factor in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer (AD). Het blijkt dat met name een hoge bloeddruk op middelbare leeftijd bijdraagt aan het ontstaan van AD op latere leeftijd. Een belangrijk bloeddrukregulerend mechanisme in het lichaam is het renine angiotensine system (RAS), met het angiotensine converterend enzym (ACE) als belangrijk enzym. Dit enzym leidt tot een verhoging van de bloeddruk en zou dus mogelijk ook tot meer AD kunnen leiden. Hadassa Jochemsen onderzocht de relatie tussen bloeddruk en het ACE met verschillende breinmaten. De relatie tussen een hoge bloeddruk op middelbare leeftijd en meer AD op oudere leeftijd is in diverse studies vastgesteld. De gedachte is dat een hoge bloeddruk meer risico geeft op vasculaire breinschade, zoals wittestoflaesies en lacunaire infarcten, en verhoogde AD-pathologie, zoals amyloïd-β (Aβ)-plaques en breinatrofie. Er zijn echter aanwijzingen dat deze relatie bij specifieke patiëntgroepen (bijvoorbeeld ouderen) niet zo eenduidig is. SMART-cohort Jochemsen onderzocht de relatie tussen bloeddruk en breinmaten bij patiënten met bestaande hart- werd gebruikgemaakt van testen voor onmiddellijke en vertraagde herinnering, uitgestelde herkenning, informatieverwerkingssnelheid, aandacht, verbale vloeiendheid en uitvoerende functies. Het tijdsbeloop Leeftijd (jaren) Figuur 1. Cumulatieve hazard plots voor differentiële verbanden met het risico op dementie bij de vijf onderzochte cognitieve subtypes (opvallend is dat curves voor MI en MI+ grotendeels overlappen) en vaatziekten van het SMARTcohort (Second Manifestations of ARTerial disease) uit het UMC in Utrecht. Ze toonde met behulp van hersen-mri aan dat een lage baseline bloeddruk samenhangt met een afname van het hersenvolume over vier jaar. Ook was een lage bloeddruk geassocieerd met een slechter lichamelijk en mentaal welbevinden (gemeten met de SF-36), onafhankelijk van het gebruik van bloeddrukverlagende middelen. Tot nog toe werden vergelijkbare resultaten voornamelijk gevonden bij ouderen in de algemene populatie. Dit suggereert dat de relatie tussen bloeddruk en het brein bij Tabel 1. Risico op dementie bij verschillende cognitieve subtypes in vergelijking met personen met een laagnormale cognitie Cognitieve subtypes Hazard ratio (95%-BI) NMI 5,94 (3,46-10,18) MI 3,05 (2,09-4,46) MI+ 3,26 (1,72-6,17) HNC 0,24 (0,07-0,80) tot het ontwikkelen van dementie werd getest in gewogen Cox-modellen, waarbij correctie voor verstorende variabelen plaatsvond. Voorspellers dementie Vijf latente klassen vertegenwoordigen deelnemers met een hoognormale cognitie (HNC; 15%), laagnormale cognitie (LNC; 37%), primaire geheugenstoornis van het herinneringsvermogen (memory impairment, MI; 36%), geheugenstoornis van de herinnering en herkenning (MI+; 5%) en primaire non-memory impairment (NMI; 6%). In vergelijking met personen met een laagnormale cognitie hadden de deelnemers met NMI het grootste risico op dementie, terwijl de deelnemers met een hoognormale cognitie het laagste risico hadden (figuur 1 en tabel 1). De subtypes toonden verder de differentiële relaties met de typen dementie: de aanwezigheid van MI en MI+ patiënten met hart- en vaatziekten van middelbare leeftijd vergelijkbaar is met die van ouderen. Een andere bevinding was dat een daling van de bloeddruk tijdens de follow-upperiode was geassocieerd met minder afname van het hersenvolume. Dat was echter alleen het geval wanneer patiënten op baseline een hogere bloeddruk hadden. Dit zou kunnen betekenen dat het verlagen van de bloeddruk bij patiënten met een baseline hogere bloeddruk gunstig is, maar dat men bij patiënten met hart- en vaatziekten met een baseline lage bloeddruk voorzichtig moet zijn in het verder verlagen van de bloeddruk. gingen het vaakst over in de ziekte van Alzheimer, terwijl NMI juist vaker leidde tot andere vormen van dementie. Conclusies Cognitieve subtypes kunnen op een empirische wijze worden geïdentificeerd in patiëntengroepen met ogenschijnlijk heterogene aandoeningen. Dit onderzoek bevestigt grotendeels de huidige strategieën om onderscheid te maken tussen amnestische en niet-amnestische achteruitgang. Het bestuderen van patiënten met homogenere cognitieve subtypes kan de kennis over de ziektemechanismen en de uitkomsten verder verbeteren. Köhler S, Hamel R, Sistermans N, et al. Progression to dementia in memory clinic patients without dementia: A latent profile analysis. Neurology. 2013;81: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Rol van ACE? De bloeddruk wordt onder andere gereguleerd door het RAS. Dit systeem wordt actief wanneer een lage bloeddruk in het lichaam wordt geregistreerd. Een belangrijk enzym in het RAS is het ACE. Dit zet angiotensine I (ANGI) om in ANGII, wat vervolgens zorgt voor een verhoging 12 november 2013 VOL 4 NR 5

13 Astrocyten bij MS Multiple Sclerose (MS) is de meest voorkomende inflammatoire demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel en treft naar schatting 2,5 miljoen mensen wereldwijd. 1 Tot de jaren 90 van de vorige eeuw was de behandeling vooral symptomatisch. De huidige behandelstrategieën, waarbij vroegtijdig tijdens het ziekteproces effectieve middelen worden ingezet, verbeteren de vooruitzichten voor de patiënt. Klinisch onderzoek heeft laten zien dat behandeling met interferon-bèta-1a intramusculair het risico tot de ontwikkeling van clinical definite Multiple Sclerose (CDMS) bij patiënten met clinically isolated syndrom (CIS) significant vertraagt, zowel op de korte termijn als de lange termijn. Een vroege focale ontstekingsreactie kan het beginpunt vormen van de pathofysiologie van MS. 2,3 Een databasestudie met ruim patiënten (waarvan ruim de helft met een ziektemodificerende therapie is behandeld) heeft aangetoond dat progressie van de invaliditeit waarschijnlijk wordt gekenmerkt door twee fasen. De eerste fase is afhankelijk van de focale inflammatie, terwijl in de tweede fase neurodegeneratie op de voorgrond treedt. 4 Analyses met nieuwe beeldvormende technieken laten zien dat al in de beginstadia van MS beschadigingen van het centraal zenuwstelsel optreden. 5-9 Daarnaast is onder andere uit een retrospectieve cohortstudie, waarbij bijna patiënten met relapsing-remitting MS gedurende ruim 20 jaar werden gevolgd, gebleken dat met name gedurende de eerste jaren van de ziekte de meeste relapses per jaar optreden. Deze bevindingen maken het aannemelijk dat in de eerste jaren van de ziekte de vertragende invloed van de medicamenteuze behandeling waarschijnlijk het grootste is (zie figuur 1). De aanwezigheid van ziekteactiviteit in de beginfase van MS is een belangrijke indicatie voor het tijdig inzetten van effectieve therapieën. 10 van de bloeddruk. De laatste jaren is er toenemende aandacht voor de rol van ACE bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Er zijn echter twee hypothesen die tegenstrijdig zijn. De vasculaire hypothese suggereert dat meer ACE-activiteit (door het veroorzaken van een hoge bloeddruk) leidt tot een toename van vaatschade in de hersenen en daardoor tot een hogere kans op de ziekte van Alzheimer. De amyloïdhypothese echter suggereert dat meer ACEactiviteit leidt tot afbraak van het giftige amyloïdeiwit, waardoor er minder van dit eiwit in de hersenen kan stapelen en er daardoor minder verlies van hersenvolume optreedt met een kleinere kans op de ziekte van Alzheimer tot gevolg. In haar proefschrift probeerde Jochemsen de beide hypothesen te ontrafelen. Hypothesen uitgelicht Jochemsen vond in de SMARTpopulatie dat patiënten met hogere - Advertorial - Sterk beginnen is toekomst winnen: vroegtijdige behandeling van MS. Figuur 1. Progressie van MS tot en na de 3 waarde. 4 -Waarde m 5 500m consistente progressie variabele progressie Jaren na de diagnose van MS fase 2 fase 1 bewerkt naar Leray E et al., serum ACE-niveaus een hoger risico hadden op het krijgen van een nieuwe beroerte of een ischemische coronaire hartziekte, met name die patiënten die ook een hoge bloeddruk hadden. Ook vond ze dat hogere serum ACE-niveaus borderline significant samenhingen met een toename van het volume aan wittestoflaesies bij patiënten met hart- en vaatziekten (SMART). In de populatie van de geheugenpoli van het Amsterdam Dementia m 90 Het bereiken van een -score van 3 is een ongewenste y 0 situatie. Onderzoek laat zien dat de k 0progressie zich hierna consistent lijkt door te zetten. Uit de studie blijkt dat als de ziekte zich in deze fase van consistente progressie bevindt, de verslechtering zich vaak snel doorzet tot 6. De behandeling zou derhalve vooral gericht moeten zijn op het uitstellen van het bereiken van 3. Een behandeling met effectieve therapieën in een vroeg stadium van de ziekte kan hierbij van waarde zijn. 4 Figuur 2. Na elke relapse is er een kans op irreversibele schade. 11 Na een relaps treedt vaak als restverschijnsel blijvende schade op. Onderzoek bij onbehandelde MS patiënten laat zien dat er een kans is van 42% op verslechtering van de met minstens 0,5 punt. Daarbinnen heeft 28% kans op verslechtering van de met minstens 1 punt (figuur 2). Bij de overgebleven 58% van de patiënten heeft circa 38% geen verslechtering en ervaart slechts 19% een verbetering. 11 Het is dus belangrijk om de ernst en het aantal relapsen te beperken en daarmee irreversibele schade te voorkómen. Conclusies Het beoogde doel voor een MS-patiënt is de kans op relapsen en de ernst van de relapsen te beperken. Iedere relaps betekent immers vaak irreversibele schade en de daarmee samenhangende toename van de met 0,5 punt. 11 Onderzoek heeft laten zien dat na het bereiken van 3 de invaliditeit met een constante snelheid achteruitgaat. Om te voorkómen dat een -score van 3 wordt bereikt, dient de behandeling in een zo vroeg mogelijk stadium te worden ingezet. 11 Een snelle start van de behandeling na het optreden van de eerste ziekteactiviteit kan de progressie op de lange termijn vertragen. 2,3 Innovatieve behandelopties met een hoge effectiviteit kunnen in veel gevallen de ziekteprogressie remmen en zodoende op de lange termijn voor de patiënt de mate van invaliditeit beperken. 12,13 Referenties 1) World Health Organization: Atlas multiple sclerosis resources in the world Geneva: WHO Press; ) Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000;343: ) Kinkel RP, Dontchev M, Kollman C, et al. Association between immediate initiation of intramuscular interferon beta-1a at the time of a clinically isolated syndrome and long-term outcomes: a 10-year follow-up of the Controlled High-Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurological Surveillance. Arch Neurol. 2012;69: ) Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Evidence for a two-stage disability progression in multiple sclerosis. Brain. 2010;133: ) The Optic Neuritis Study Group. The 5-year risk of MS after optic neuritis: experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Neurology 1997;49: ) Jacobs LD, Kaba SE, Miller CM, Priore RL, Brownscheidle CM. Correlation of clinical, magnetic resonance imaging, and cerebrospinal fluid findings in optic neuritis. Ann Neurol 1997;41: ) Morrissey SP, Miller DG, Kendall BE, et al. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis: a 5-year follow-up study. Brain 1993;116: ) O Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DPE, et al. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS: a 10-year followup. Brain 1998;121: ) Sailer M, O Riordan JI, Thompson AJ, et al. Quantitative MRI in patients with clinically isolated syndromes suggestive of demyelination Neurology 1999;52: ) Tremlett H, Zhao Y, Joseph J, et al. Relapses in multiple sclerosis are age- and time-dependent. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008;79: ) Lublin FD, Baier M, Cutter G. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurology. 2003;61: ) Freedman MS. Disease-modifying drugs for multiple sclerosis: current and future aspects. Expert Opin Pharmacother. 2006;7 Suppl 1:S ) Kinkel RP, Kollman C, O Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology. 2006;66: c 60 Cohort van het Alzheimercentrum (VUmc), vond ze dat AD-patiënten die tevens een hoge bloeddruk hadden, hogere ACE-niveaus in het hersenvocht en (minder duidelijk) in het serum, geassocieerd waren met uitgebreidere wittestoflaesies en met de aanwezigheid van microbloedingen. Deze bevindingen pleiten voor de vasculaire hypothese. Er was echter ook ondersteuning van de amyloïdhypothese. Jochemsen vond namelijk dat hogere ACE-niveaus met name die in het hersenvocht samenhingen met hogere Aβ-niveaus in het hersenvocht (wat wijst op minder Aβ-stapeling in de hersenen) en met minder verlies van hersen volume. Dit suggereert dat ACE inderdaad Aβ bij mensen kan afbreken, en dat een hoger ACE-niveau minder stapeling van Aβ in de hersenen geeft, daardoor minder verlies van De Promotie De belangrijkste bevinding van Mark Mizee is dat astrocyten bijdragen aan de regulatie van de bloed-hersenbarrière bij patiënten met MS. Enerzijds kunnen astrocyten ontstekingscellen aantrekken naar de hersenen, anderzijds kunnen ze de bloed-hersenbarrière versterken en daarmee de ontsteking tegengaan door het aanmaken van retinolzuur. Retinolzuur, afkomstig van vitamine A, is belangrijk bij de vorming van de bloed-hersenbarrière tijdens de hersenontwikkeling. Astrocyten in een brein met MS-ontstekingen produceren ook retinolzuur. Het lijkt erop dat dit retinolzuur de schade aan de bloed-hersenbarrière vermindert. hersenvolume en mogelijk een kleinere kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. Toekomst Dit proefschrift laat zien dat ACE zowel positieve als negatieve effecten kan hebben op het brein. Dit zou kunnen betekenen dat ACEremmers niet de voorkeur genieten als bloeddrukverlagend medicijn bij patiënten met een verhoogd risico op AD. Hiervoor is echter onderzoek nodig naar de rol van ACE-remmers op amyloïdafbraak en op de ontwikkeling van AD. Daarnaast is het van groot belang om te onderzoeken wat de optimale bloeddruk is bij specifieke patiëntengroepen, zoals ouderen of patiënten met bestaande harten vaatziekten. Mw. dr. ir. H.M. Jochemsen Hadassa M. Jochemsen promoveerde op 4 oktober 2013 aan de Vrije Universiteit Amsterdam op haar proefschrift getiteld: Brain under pressure: influences of blood pressure and angiotensin-converting enzyme on the brain. Als promotoren traden op prof. dr. Ph. Scheltens en prof. dr. Y. van der Graaf. Copromotoren waren dr. M.I. Geerlings en dr. M. Muller. Sinds maart 2013 is Jochemsen in opleiding tot huisarts bij het UMCU. Beschermingsmechanismen van het brein bij MS Astrocyten kunnen zowel bijdragen aan de beschadiging als aan de bescherming van de bloed-hersenbarrière bij patiënten met multiple sclerose (MS). Onderzoeker Mark Mizee bestudeerde de veranderingen in de communicatie tussen astrocyten en de bloed-hersenbarrière bij MS-patiënten. Astrocyten zijn daarmee in staat om veel invloed uit te oefenen op de bloed-hersenbarrière bij mensen met MS. Een beter begrip van de rol van astrocyten bij MS-ontstekingen kan leiden tot manieren om de ontstekingsbevorderende rol van astrocyten te remmen en de beschermende rol te stimuleren. Dit kan nieuwe manieren opleveren om de bloed-hersenbarrière te beschermen bij MS. M.R. Mizee promoveerde op 13 september aan de VU. Promotoren waren prof. dr. H.E. de Vries en prof. dr. C.D. Dijkstra, copromotor: dr. A. Reijerkerk. VUmc, 13 september 2013 BIO1041 advertorial eerder behandelen#3.indd :10 13

14 Korte berichten Neuro-trauma Interpretatie bepaalt pijnbeleving Als mensen hun chronische pijnklachten extreem negatief interpreteren, dan heeft dat een negatief effect op hun pijnbeleving; een meer accepterende houding kan juist een positieve invloed hebben. Dit blijkt uit onderzoek van Maaike de Boer van het UMCG. Zij concludeert verder dat een cognitief-gedragsmatige behandeling via internet voor chronische pijn effectief is en op sommige vlakken zelfs beter werkt dan face-to-face groepsbehandeling. Ook kost internetbehandeling minder dan de faceto-face groepsbehandeling. De Boer promoveerde op 30 oktober aan de RUG. UMC Groningen, 24 oktober 2013 Activatie vitamine B6 Patiënten met vitamine B6-afhankelijke epilepsie hebben op jonge leeftijd epileptische aanvallen, die kunnen worden behandeld met vitamine B6. Over het metabolisme van vitamine B6 is nog veel onbekend. Promovenda Monique Albersen toont in haar onderzoek dat de darm een grote rol speelt bij de omzetting van vitamine B6 uit voeding. Ook in hersencellen bleken verschillende B6-vitameren te worden omgezet in het biologisch actieve pyridoxalfosfaat. Deze kennis is van belang bij het optimaliseren van behandeling met vitamine B6. UMC Utrecht, 29 oktober 2013 Waterpokken verhogen kans op beroerte Een Britse studie levert nieuw bewijs dat waterpokken bij kinderen de kans op een beroerte in de zes maanden daarna verhogen. In totaal werden 560 patiënten opgespoord, waaronder 60 kinderen die waterpokken en vervolgens een beroerte hadden gehad. Bij kinderen was het risico de eerste zes maanden na de waterpokken verviervoudigd. Bij volwassenen was dit verband minder sterk. Er is geen verhoogd risico op een TIA gebleken. Het onderzoek is begin oktober gepubliceerd in Clinical Infectious Diseases. Care4Cure, 31 oktober 2013 Artsen hebben weinig zicht op de gevolgen van traumatisch hersenletsel Multicenterstudie naar coping na traumatisch hersenletsel Bijna een kwart van de mensen met licht tot matig traumatisch hersenletsel houdt langdurig klachten, terwijl op hersenscans bij deze mensen vaak geen afwijkingen te zien zijn. De klachten zijn onder meer van invloed op het werk: 30-40% van deze mensen werkt een half jaar na het letsel nog steeds niet op het oude niveau. Komen de klachten echt door het trauma, of ook door coping met klachten? Het UMC Groningen coördineert een landelijk onderzoek daarnaar. In Nederland komen jaarlijks naar schatting mensen op een SEH met een vorm van hersenletsel als gevolg van bijvoorbeeld een val, een klap op het hoofd of een ongeluk. De kennis over de gevolgen van traumatisch hersenletsel is de afgelopen jaren toegenomen, waarbij veel aandacht is voor ernstig letsel, weet dr. Joukje van der Naalt, neuroloog in het UMCG en projectleider van de studie. De grootste groep, bijna 90%, heeft echter licht tot matig hersenletsel. Verkorte productinformatie Betaferon CoPaXonE 20 Mg/Ml VooRgEVuldE spuit samenstelling: Copaxone 20 mg/ml voorgevulde spuit bevat 20 mg/ml glatirameer acetaat, overeenkomend met 18 mg glatirameer base. Indicaties: 1. Behandeling van patiënten die voor het eerst een klinische episode hebben doorgemaakt (CIS) en waarbij is vastgesteld dat zij een hoog risico hebben op het ontwikkelen van klinisch definitieve multiple sclerose (CDMS); 2. Reductie van de frequentie van het aantal recidieven bij ambulante patiënten (b.v. die zonder hulp kunnen lopen) met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) (in klinische studies gekenmerkt door tenminste twee aanvallen met neurologische verschijnselen in de twee voorgaande jaren. dosering: De aanbevolen dosering bij volwassen is 20 mg glatirameer acetaat (één voorgevulde spuit), toegediend als subcutane injectie eenmaal daags. Kinderen en adolescenten: Literatuurgegevens suggereren dat bij gebruik van 20 mg Copaxone subcutaan per dag het veiligheidsprofiel bij adolescenten (12 tot 18 jaar) gelijk is aan het veiligheidsprofiel bij volwassenen. Over het gebruik van Copaxone bij kinderen onder de 12 jaar is niet genoeg informatie beschikbaar om aanwijzingen voor het gebruik te geven. Bejaarden: Copaxone is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Copaxone is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor glatirameer acetaat of voor mannitol. Zwangerschap. Bij hen wordt vaak geen hersenscan gemaakt bij opname op de SEH of, als dat wel gebeurt, dan zijn op de scan geen afwijkingen te zien. Veel mensen hebben kortdurende klachten. Maar ongeveer een derde van de patiënten ervaart langdurig klachten, die dus niet direct gerelateerd kunnen worden aan hersenschade. Signalering De klachten zijn per persoon verschillend, zoals vermoeidheid, concentratiestoornissen, geheugen- Samenstelling 250 microgram (8,0 miljoen IE) recombinant interferon bèta-1b per ml na reconstitutie. Indicaties Patiënten met een eenmalig demyeliniserend voorval met een actief ontstekingsproces dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te verantwoorden, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als is vastgesteld dat deze patiënten een hoog risico hebben om klinisch definitieve multipele sclerose te ontwikkelen. Patiënten met relapsing-remitting multipele sclerose en twee of meer recidieven gedurende de laatste twee jaar. Patiënten met secundair progressieve multipele sclerose bij wie de ziekte aantoonbaar actief is, dat wil zeggen recidiveert. Dosering en wijze van toediening De aanbevolen dosis bedraagt 250 microgram (8,0 miljoen IE), die in 1 ml van de gereconstitueerde oplossing zit en die om de dag subcutaan moet worden ingespoten (voor uitgebreide informatie hierover zie de SPC). Contra-indicaties Start van de behandeling met Betaferon tijdens zwangerschap. Anamnese van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta of humaan albumine of voor een van de hulpstoffen. Patiënten met een ernstige depressie en/of zelfmoordgedachten. Gedecompenseerde leverziekten. Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid bij vroegere of actuele depressieve stoornissen en/of zelfmoordgedachten, epilepsie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, verhoging serumtransaminases en reeds bestaande hartaandoeningen. Aseptische injectietechniek met afwisselende injectieplaatsen om injectieplaatsreacties te verlagen. Dosistitratie in het begin van Dr. J. van der Naalt, neuroloog in het UMC Groningen XX_Bayer_BETAFERON_SPC_NeurologyNewsInternational_210x50.indd :25 Tysabri productinformatie Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-jcvantilichamen, de duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI. Het testen op anti-jcv-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Testen op anti-jcv-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI therapie of bij patiënten die TYSABRI ontvangen terwijl hun antilichaamstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-jcv-antilichamentest verdient aanbeveling. De anti-jcv-antilichamentest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treedt bij PML patiënten IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op, enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten of verwijderen van TYSABRI door middel van plasmaferese. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS. Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI. Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide, mitoxantron en azathioprine, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML.Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) de behandeling. Voor volledige en uitgebreide informatie zie de SPC Bijwerkingen Meest frequent waargenomen zijn een griepachtig symptoomcomplex en reacties op de injectieplaats; deze nemen in het algemeen af bij verdere behandeling. Handelsvorm Verpakking met 15 enkelstuksverpakkingen, 3x15 enkelstuksverpakkingen en voor dosistitratie met 4 driestuksverpakkingen (voor uitgebreide informatie hierover zie de SPC). Elk stuk bevat 1 flacon met poeder, 1 voorgevulde spuit met oplosmiddel (met natriumchloride-oplossing [0,54 % g/v]), 1 flaconadapter met naald en 2 alcoholdoekjes. Registratienummer EU/1/95/003/005, EU/1/95/003/007 en EU/1/95/003/008. Naam en adres van de registratiehouder Bayer Pharma AG, Berlijn, vertegenwoordigd door Bayer B.V., Postbus 80, 3640 AB Mijdrecht, tel: (0297) Datum van goedkeuring/herziening van de SPC 25 mei Afleveringsstatus UR. Verstrekkingsstatus Betaferon wordt bij de geregistreerde indicaties binnen de geldende criteria volledig vergoed. Stand van informatie februari Uitgebreide informatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Referenties 1. Brenninkmeijer R, Janknegt R. Application of SOJA and InforMatrix in practice: interactive web and workshop tools. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8 (Suppl 1): S Vermeire E, et al. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther. 2001; 26(5): Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med. 2005; 353(5): gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk. Datum van opstellen van de tekst: JULI Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met TYSABRI worden behandeld voor aanvullende informatie. TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) en TYS1047 Advertentie_bijsluiter#1.indd :47 Waarschuwingen: De behandeling met Copaxone dient te worden gestart onder toezicht van een neuroloog of een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.. algemeen: De patiënt dient gewaarschuwd te worden dat er binnen enkele minuten na injectie een post-injectie reactie (vasodilatatie, pijn op de borst, dyspnoe, palpitaties en/ of tachycardie) kan optreden. Eventueel kan symptomatische behandeling worden ingesteld. Cardiovasculair: Men dient voorzichtig te zijn met toediening van Copaxone aan cardiale patiënten. CNS:. Zelden zijn convulsies gemeld. overgevoeligheidsreacties: Ernstige overgevoeligheidsreacties kunnen in zeldzame gevallen optreden, adequate behandeling dient te worden ingesteld en de toediening van Copaxone dient te worden gestaakt. nierfunctiestoornissen: Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. Interacties: Er zijn geen studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen. Op theoretische gronden is een invloed op de distributie van eiwitgebonden stoffen niet uit te sluiten. Zwangerschap en borstvoeding: Er is geen informatie over het gebruik van Copaxone bij zwangere vrouwen. Dierproeven geven onvoldoende inzicht in eventuele risico s. Anticonceptiemaatregelen dienen te worden genomen tijdens de behandeling. Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van Copaxone in de moedermelk. bijwerkingen: Algemene aandoeningen en stoornissen op de injectieplaats: reacties op de injectieplaats, zich uitend in roodheid van de huid, pijn, zwelling, jeuk, oedeem, ontsteking en overgevoeligheid. Op injectieplaatsen zijn lokaal lipoatrofie en zelden huidnecrose waargenomen. Onmiddelijke Post-Injectie Reacties (vasodilatatie, dyspnoe, palpitaties, tachycardie, pijn op de borst) zijn beschreven. De meeste van deze symptomen zijn van korte duur en verdwijnen spontaan zonder restverschijnselen. Verder frequent: griep, infectie; lymfadenopathie; gewichtstoename; angst, depressie, nervositeit; hoofdpijn, tremor; oogaandoening; misselijkheid, braken; rash, zweten; rugpijn. Zie de geregistreerde productinformatie voor een compleet overzicht. Verpakking: Copaxone 20 mg/ml voorgevulde spuit (RVG 30086): verpakkingen van 28 voorgevulde spuiten. aflevering en vergoeding: UR. Copaxone wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie de Z-index taxe. Teva Pharmaceuticals Ltd. 5 Chancery Lane, Clifford s Inn, London EC4A 1BU Verenigd Koninkrijk. Verkorte productinformatie versie juni 2012 Voor informatie in nederland: Teva Nederland B.V. Swensweg GA Haarlem Service Desk ( ) L.NL.SM NL/CPX/13/0072a 14 Adve Copaxone Neurology News International 169x indd :43 november 2013 VOL 4 NR 5

15 Neuro-trauma problemen, overgevoeligheid voor lawaai, stemmingswisselingen en hoofdpijn. Ongeveer een op de drie patiënten heeft hun werk na een half jaar nog niet op het oude niveau hervat. Na een jaar zijn de meesten wel weer aan het werk, ondanks klachten, zegt Van der Naalt. Maar we weten dat één op de tien patiënten jaren later stopt met werken of gaat werken op een lager niveau vanwege aanhoudende klachten. Een lastig punt voor patiënten is dat de klachten niet direct zichtbaar zijn voor anderen. Het wordt niet altijd herkend dat je klachten hebt. Daardoor kun je vastlopen, weet Van der Naalt. De Hersenstichting werkt momenteel aan een zorgstandaard Traumatisch Hersen letsel. Signalering is daarin een belangrijk onderdeel. In de richtlijn Traumatisch Hersenletsel van de Vereniging voor Neurologie staat al als aanbeveling dat patiënten na opname in het ziekenhuis of SEH minimaal één keer door een neuroloog moeten worden gezien. Dit gebeurt niet altijd. Artsen hebben weinig zicht op de gevolgen van traumatisch hersenletsel. Meestal mogen patiënten vanuit het ziekenhuis dezelfde dag al naar huis. Daarna zien wij ze niet meer. Mensen met langdurige klachten zijn voor ons een verborgen groep. Het duurt vaak weken, soms maanden, voordat zij een arts raadplegen. Coping Onderzoek Waarschijnlijk speelt het ook een rol hoe mensen met aanhoudende klachten omgaan na traumatisch hersenletsel. De invloed van deze coping wordt nu onderzocht bij 1000 patiënten (UPFRONTstudie). De selectie vindt plaats onder alle patiënten die op de SEH komen met licht of matig traumatisch hersenletsel. Hen wordt gevraagd om op vier tijdstippen een online vragenlijst in te vullen over hun klachten en hoe zij daarmee omgaan, hun stemming, van wie zij advies of behandeling krijgen en hervatting van werk en dagelijkse activiteiten. Mensen die langer dan twee weken klachten houden, wordt in een gerandomiseerde studie begeleiding door een psycholoog aangeboden. Bij een deel van de patiënten zal tevens MRI-onderzoek worden gedaan. Van der Naalt: De diagnostische mogelijkheden van MRI-scans van vijf tot tien jaar geleden waren vrij eenvoudig. Nu zijn er meer geavanceerde technieken waarmee we afwijkingen vinden die we vroeger niet konden zien. Dat geldt ook voor bijvoorbeeld neuropsychologisch onderzoek: er zijn nu betere testen voor het aantonen van lichte gedragsveranderingen. De MRI-scans in de studie bestaan uit functionele MRI (fmri) en DTI (Diffusion Tensor Imaging). Met fmri wordt de activiteit van de hersenen in beeld gebracht terwijl de persoon in de MRI-scanner geheugentaakjes uitvoert. De patiënt ligt daarvoor een uur in de scanner. DTI brengt de verbindingen tussen de hersengebieden driedimensionaal in beeld. Met DTI kunnen we nagaan of er axonale afwijkingen zijn, zegt Van der Naalt. We kunnen met dit MRI-onderzoek zowel structurele (axonale) schade als functionele verstoringen van netwerken aantonen. Dat kan antwoord geven op de vraag of inadequate coping ook kan worden veroorzaakt door microafwijkingen in de hersenen. Naar coping wordt veel onderzoek gedaan. Zo is gebleken dat het ervaren van een trauma als catastrofaal, leidt tot gevoelens van bedreiging en controleverlies, wat een niet-realistisch beeld van de ziekte veroorzaakt. Gecombineerd met een passieve copingstijl kan dat resulteren in depressie en angst, wat weer leidt tot fixatie op problemen en overmatige klachten. Negatieve verwachtingen over specifieke symptomen zijn van grote invloed op gemelde en ervaren symptomen. Een actieve copingstijl verlaagt het risico op traumatische stress na een serieuze gebeurtenis. Bij patiënten met traumatisch hersenletsel wordt steeds gevonden dat een passieve copingstijl gerelateerd is aan verhoogd psychosociaal ongemak, depressie en angst. Een minder passieve copingstijl leidt tot betere uitkomsten en functioneren. Coping Volgens Van der Naalt zijn er verschillende manieren om met klachten om te gaan. Zij onderscheidt actieve en passieve coping. Actieve copers proberen hun leefwijze aan te passen zodat zij toch nog goed kunnen functioneren. Eventueel vragen zij daarbij hulp vanuit hun omgeving. Passieve copers leggen zich eerder bij de situatie neer en zoeken minder naar oplossingen. Het zijn mensen die ook bij andere gebeurtenissen minder goede coping laten zien en gevoelig zijn voor bijvoorbeeld angst of depressie. Als je weet wie die mensen zijn, kun je hen bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie aanbieden om een actievere copingstijl aan te leren. Uit eerdere onderzoeken is gebleken dat hersenletselpatiënten vaak niet of pas na jaren goede behandeling krijgen. Patiënten worden van het kastje naar de muur gestuurd en ervaren daardoor de zorg als een doolhof. Maar het ontbreekt op dit moment ook aan evidencebasedbehandelingen. Het is dus van belang om bij mensen met traumatisch hersenletsel beter naar de klachten te kijken, vindt Van der Naalt. De behandelaar kan nagaan welke klachten de persoon heeft. Is er sprake van hoofdpijn, geheugenklachten, lichamelijke klachten? Is het nodig om iets te doen aan de stemming, cognitieve revalidatie aan te bieden of wellicht het werk van de persoon aan te passen? Uit onze studie zal blijken of Binnenkort te verschijnen Niet-motorische symptomen bij Parkinson Een nieuwe uitgave in de InFocus-serie, onder redactie van dr. J.P. ter Bruggen, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te s-hertogenbosch Wat komt aan bod in deze uitgave: Neuropsychiatrische symptomen zoals concentratie, cognitie, vermoeidheid, seksueel functioneren en waarnemingsproblemen Niet-neuropsychiatrische symptomen zoals nocturie, cardiovasculaire en gastro-intestinale klachten Medicamenteuze en niet-medicamenteuze behandeling Dit compacte boekje (80 pagina s) gaat over de niet-motorische symptomen bij de ziekte van Parkinson. Naast de veelal bekende motorische verschijnselen die gepaard kunnen gaan met de ziekte van Parkinson, heeft deze uitgave aandacht voor de verschillende (niet-)neuropsychiatrische symptomen en het scala aan mogelijke behandelopties. Uitgeverij: Van Zuiden Communications B.V. UPFRONT-studie De UPFRONT-studie is in januari 2013 gestart en duurt vier jaar. Momenteel zijn circa 350 patiënten geïncludeerd. Deelnemers worden een jaar lang gevolgd via online vragenlijsten. Daarnaast vindt een gerandomiseerde interventiestudie en fmri-onderzoek plaats. Van der Naalt leidt het project, dat wordt uitgevoerd in samenwerking met neuropsychologe dr. Joke Spikman en het onderzoeksinstituut BCN Brain van het UMCG. Verder zijn het MST in Enschede, VUmc en St. Elisabeth Ziekenhuis in Tilburg betrokken bij de studie, die wordt gefinancierd door de Hersenstichting. Wereldwijd werd nooit eerder een dergelijk omvangrijk onderzoeksprogramma naar de gevolgen en behandeling van mild traumatisch hersenletsel gesubsidieerd. een vroege behandeling baat heeft en ervoor zorgt dat meer patiënten eerder hun werk hervatten. Als dat zo is, zal de signalering van mensen met klachten na traumatisch hersenletsel beter moeten worden. Met een kosten-batenanalyse kan de winst van eerdere werkhervatting worden vergeleken met de kosten van de begeleiding en diagnostisch onderzoek. Kennis Van der Naalt vindt het belangrijk dat patiënten goed worden begeleid en geïnformeerd. Want uit eerder onderzoek is gebleken dat gebrek aan specifieke en realistische kennis over de gevolgen van hersenletsel, in combinatie met onvoldoende copingsvaardigheden, kan leiden tot chronische cognitieve klachten en een ongunstige uitkomst. In de meeste studies met mild traumatisch hersenletsel worden cognitieve klachten gerelateerd aan de ernst van de bewustzijnsstoornis direct na het ongeval en structurele afwijkingen op de CTscan bij opname in het ziekenhuis. Als de copingstijl van de patiënt in de fase na het ongeval ook relevant is voor de uitkomst, is het mechanisme achter het ontstaan van de klachten veel complexer dan tot nu toe werd gedacht. Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist Niet-motorische symptomen bij Parkinson Redactie Dr. J.P. ter Bruggen en mw. M. Drent InFocus 15

16 WCN 21 e World Congress of Neurology Aandacht voor sportneurologie: nieuw neurologisch aandachtsgebied Van 21 tot en met 26 september 2013 werd in Wenen het 21 e World Congress of Neurology (WCN) gehouden. Er waren meer dan deelnemers uit 135 verschillende landen aanwezig. Tijdens het congres was er aandacht voor de bekende neurologische ziekten zoals beroerte, maar ook voor nieuwe neurologische aandachtsgebieden zoals sportneurologie. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is 4,5 tot 11% van alle ziekten neurologisch van aard; afhankelijk of men in een economisch arm of rijk land woont. Neurologische ziekten komen vaker voor dan longziekten, maagdarmaandoeningen of maligne tumoren. De verwachting is dat de nadelige gevolgen met name op economisch gebied door neurologische ziekten (waaronder beroerte) de komende jaren dramatisch zullen toenemen. Gevolgen wereldwijd B. Norving (Zweden) besprak de wereldwijde gevolgen van beroerte. Beroerte is een ziekte die zich niet beperkt tot de Westerse wereld. Per jaar krijgen negen miljoen mensen een eerste beroerte en het gebied met de hoogste incidentie ligt rondom het westelijke deel van de stille oceaan. De prevalentie van beroerte wereldwijd is 30,7 miljoen waarbij de prevalentie in Afrika Incidentie Prevalentie Amerikas Oostelijk deel Europa middellandse zee Zuid-oost Azië Figuur 1. Incidentie en prevalentie van beroerte over de wereld in miljoenen Westelijk deel stille oceaan Tabel 1. Voorstel om primaire preventie van beroerte uit te voeren Vasculaire risicofactoren Mogelijke maatregelen Sigaret roken Verhoog de belasting op tabak Waarschuwingen op verpakking sigaretten Verbied reclame voor roken Overmatig alcoholgebruik Verhoog de belasting op alcohol Verbied reclame voor alcohol Verhoog de leeftijd waarop mensen alcohol mogen kopen Ongezonde voeding en weinig beweging Diabetes Minder zout in voedsel Minder verzadigde vetten in voedsel Stimuleer bewegen Regelmatig controle van glucose en bloeddruk Europa hoog is. Dit komt doordat er een betere algemene zorg bestaat met minder sterfte door beroerte (figuur 1). Over de wereld raken per jaar 12,6 miljoen mensen invalide door een beroerte. In de Westerse wereld betreft het 3,6 miljoen mensen tegen 8,9 miljoen in de rest van de wereld. Ongeveer 44% van de mensen die door een beroerte invalide raken is jonger dan 60 jaar. Dit zijn mensen die in principe nog actief zouden kunnen deelnemen aan het arbeidsproces. De laatste jaren toont onderzoek bij jonge patiënten met beroerte dat er een toename is van vasculaire risicofactoren zoals hypertensie, roken en overgewicht. Dit is een punt van zorg, omdat het impliceert dat mensen vaak ongezonder zijn gaan leven. Inmiddels herkennen en erkennen de WHO en de VN de ernstige gevolgen die door beroerte ontstaan. Er wordt nu aandacht aan besteed en gekeken wat de beste mogelijkheden zijn om beroerte aan te pakken. Hierbij wordt met name gedacht aan primaire preventie (tabel 1). Behandeling beroerte P. Sandercock (VK) gaf een overzicht betreffende de behandelingen van beroerte met aandacht voor een aantal recente ontwikkelingen. Als 1000 patiënten met een beroerte op een stroke unit worden opgenomen, wordt hiermee voorkomen dat 43 patiënten naar het verpleeghuis gaan of overlijden. Door opname op een stroke unit worden voornamelijk complicaties vermeden. Dit gebeurt door het bepalen van de slikfunctie bij opname, vermijden van het gebruik van blaaskatheters, voorzichtig omgaan met verlamde ledematen, vroege mobilisatie en voorkomen van diepe veneuze trombose (DVT). DVT kan worden voorkomen door heparine/fraxiparine of steunkousen. Een nieuwe manier om DVT te voorkomen is de intermitterende pneumatische compressie (IPC). Een studie verricht bij 2876 patiënten met een beroerte toonde dat IPC een effectieve en veilige behandeling is om DVT te voorkomen (CLOTS-3-studie). 1 Na een beroerte herstellen patiënten met een hoge glucosespiegel minder goed dan patiënten met een lage glucosespiegel. Is het verstandig om de glucosespiegel tijdens de acute fase van een beroerte met insuline laag te houden? Een Cochrane review toonde dat een lage glucosespiegel (4-7,5 mmol/l) met behulp van insuline geen betere uitkomst geeft zoals minder sterfte. Maar het leidt wel tot meer symptomatische hypoglykemieën bij deze patiënten. 2 Guillain-barrésyndroom P. van Doorn (Rotterdam, Nederland) gaf een overzicht van guillain-barrésyndroom (GBS) met de laatste stand van zaken betreffende diagnostiek en behandeling. GBS heeft een incidentie van 1,2-1,8/ /jaar; in de Europese Unie krijgen ongeveer >14 Figuur 2. Verhoogd eiwit in CSF in percentage GBS-patiënten (n = 494) in relatie tot hoeveel dagen er verlopen zijn na begin van de klachten Tabel 2. Symptomen van chronisch traumatische encefalopathie Stoornis in Mogelijke klachten Cognitie Vroeg: verminderde aandacht Laat: stoornissen in geheugen en executieve functies; leidend tot een dementieel syndroom Gedrag/psychiatrie Depressie Suïcide Drugsverslaving Psychose; paranoia Risicozoekend gedrag Motoriek Dysartrie Coördinatiestoornissen Tremor/parkinsonisme Motor neuron disease 7000 mensen per jaar GBS. GBS is vaak postinfectieus en heeft doorgaans een snel progressief beloop. Lange termijngevolgen van GBS zijn vermoeidheid en pijn. Echter tijdens vervolgbezoeken van de GBS-patiënt aan de polikliniek is er weinig aandacht voor de pijn waardoor deze vaak niet goed wordt behandeld. Voor GBS bestaat een aantal verschillende criteria die kunnen worden gebruikt. In wetenschappelijke studies worden de Brightoncriteria gebruikt, maar in de alledaagse praktijk zijn de Asbury & Cornblathcriteria handig om te gebruiken. In de loop van het jaar komen vanuit de EFNS nieuwe criteria uit. In de criteria staat vaak dat voor het stellen van de diagnose GBS er in de CSF een verhoging van het eiwit moet zijn zonder een celreactie. Uit recent onderzoek blijkt echter dat met name in de beginfase van GBS het eiwit in de CSF vaak nog niet verhoogd is (figuur 2). 3 Verder toont recent onderzoek dat 7% van de patiënten met GBS een lichte (10-30 cellen/μ) of matige (30-50 cellen/μ) celreactie in hun CSF heeft. 3 GBS wordt behandeld met IVIg of met plasmaferese; circa 20% van de patiënten met GBS kan echter na zes maanden niet lopen. Er wordt derhalve gezocht naar nieuwe behandelmethoden. Recentelijk is er door Willison (Schotland) een RCT met eculizimab gestart. Vanuit Rotterdam loopt een RCT waarbij wordt onderzocht of het geven van een tweede kuur met IVIg bij GBSpatiënten met ernstige uitval een verbetering van de uitkomst geeft. Momenteel loopt de International Guillain-Barré syndrome Outcome (IGOS). Dit is een wereldwijde studie, die is opgezet om wat meer informatie over GBS te verkrijgen betreffende mogelijke biomarkers, mate van herstel en het ontwikkelen van prognostische modellen. Het doel is om 1000 patiënten te includeren en om deze gedurende één jaar te vervolgen. Voor deel- 16 november 2013 VOL 4 NR 5

17 WCN Korte berichten name aan de IGOS of gebruik van prognostische modellen, zie Sportneurologie J. Kutcher (VS) gaf een voordracht over schade van de hersenen door het sporten. Er wordt een onderverdeling gemaakt in: contusio: voorbijgaande veranderde werking van de hersenen als gevolg van directe biomechanische krachten: duurt dagen tot weken; postcontusiosyndroom: complexe pathofysiologie, omvat zowel biologische als fysiologische factoren, ontstaat na een contusio: duurt maanden tot jaren; chronische effecten: pathofysiologie nog niet geheel duidelijk, onbekende epidemiologie, chronische traumatische encefalopathie. Er is een toename van de incidentie van contusio cerebri in de sport. De reden is niet dat het meer voorkomt maar het wordt meer herkend door trainers en hun staf. Meestal wordt een contusio cerebri wel herkend als er een forse klap op het hoofd heeft plaatsgevonden. Een contusio cerebri kan echter ook ontstaan door meerdere lichte klappen op het hoofd en wordt dan vaak niet herkend. Waarom ontstaan klachten na contusio? Hierbij spelen twee factoren een belangrijke rol: Ernst van het trauma: dit geeft een directe schade en een toe- genomen metabolisme met een verminderde perfusie. Individuele gevoeligheid: de ene sporter zal na een trauma snel opstaan terwijl een andere sporter die hetzelfde trauma ondergaat blijft liggen. Sporters met CTE B. Jordan (VS) gaf een voordracht over de chronisch traumatische encefalopathie (CTE). Men spreekt in de praktijk van chronisch als de klachten langer dan één jaar aanwezig zijn. Er zijn weinig epidemiologische cijfers over CTE. Er is alleen enige informatie bekend over boksers uit de jaren 90 waaruit blijkt dat 17% van de boksers CTE krijgt. De klachten van CTE kunnen gedragsmatig, cognitief of motorisch van aard zijn (tabel 2). Bij boksers is aangetoond dat er mogelijk twee verschillende varianten van CTE zijn. Dit is recentelijk bij andere sporters bevestigd. De eerste begint op jongere leeftijd en de klachten zijn vooral van gedragsmatige/psychiatrische aard. De andere variant begint op latere leeftijd en hierbij staan de cognitieve klachten op de voorgrond. 4 Er is een relatie tussen herhaaldelijke klappen op het hoofd en CTE, maar dit geldt niet voor alle patiënten met CTE. Andere risicofactoren zoals genetische factoren lijken ook een rol te spelen. Mogelijk is er een verband tussen CTE en het APOE ε4-allel. Hierop is een Tabel 3. Neuropathologische onderverdeling chronisch traumatische encefalopathie en relatie met klachten Stadium Kliniek I II III IV neuropathologische onderverdeling gemaakt (tabel 3). Referenties Sporadisch perivasculair Tau in superior en dorsolaterale frontale cortex Geen atrofie Tau ook aanwezig in diepere lagen Geen atrofie Tau verspreid aanwezig in insula, frontale, temporale en parietale cortex Atrofie aanwezig Tau aanwezig in cortex, hersenstam, basale ganglia en ruggenmerg Ernstige atrofie 1. CLOTS (Clots in Legs Or stockings after Stroke) Trials Collaboration, Dennis M, Sandercock P, Reid J, et al. Effectiveness of intermittent pneumatic compression in reduction of risk of deep vein thrombosis in patients who have had a stroke (CLOTS 3): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2013;382: Asymptomatisch Hoofdpijn Depressie Verminderde aandacht en concentratie Hoofdpijn Depressie/ stemmingsveranderingen Kortetermijngeheugenstoornis Cognitieve stoornissen Depressie Motor neuron disease Dementie Parkinsonisme 2. Bellolio MF, Gilmore RM, Stead LG. Insulin for glycaemic control in acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(9):CD Fokke, et al. Brain. In press. 4. Stern RA, Daneshvar DH, Baugh CM, et al. Clinical presentation of chronic traumatic encephalopathy. Neurology. 2013;81: Dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Isala Zwolle Migraine in beweging tijdens WCN te Wenen Niet-motorische parkinsonsymptomen Ouderen met Parkinson die in een verpleeghuis wonen, hebben vaak last van niet-motorische symptomen (NMS). Mede hierdoor is de kwaliteit van leven laag. 73 bewoners van een Nederlands verpleeghuis met Parkinson en een MMSEscore van 18 werden onderzocht op de aanwezigheid van NMS. Vooral obstipatie en mictie drang kwamen vaak voor (48-75%). Bij 45% was sprake van depressieve verschijnselen. Daarnaast kwamen prikkelbaarheid en apathie het meeste voor. Cognitieve stoornissen kwamen veel voor en 77% voldeed aan de criteria voor parkinsongerelateerde dementie. Care4Cure, 4 november 2013 LUMC seniorvriendelijk Het LUMC heeft op 1 oktober het Keurmerk Seniorvriendelijk Ziekenhuis ontvangen. Vier ouderenorganisaties reiken dit nieuwe, door hen ontwikkelde keurmerk uit aan ziekenhuizen die hun zorg en inrichting goed afstemmen op de specifieke zorgvragen en behoeften van ouderen. Om het Keurmerk Seniorvriendelijk Ziekenhuis te verdienen, moet een ziekenhuis aan 15 criteria voldoen, waaronder toegankelijkheid en bereikbaarheid, speciale aandacht voor kwetsbare ouderen, stimuleren van lichamelijke en sociale participatie en goede communicatie, onder andere over medicijngebruik. LUMC, 1 oktober 2013 Tijdens het satellietsymposium The Algorithm of Migraine Treatment van Menarini tijdens het World Congress of Neurology (WCN) in de Oostenrijkse hoofdstad Wenen, werd zowel teruggeblikt naar als vooruitgekeken op de dynamiek van migrainediagnostiek en behandeling. De veranderingen in de derde editie van de International Classification of Headache Disorders (ICHD-III) stonden centraal in de presentatie: New Diagnostic and Severity Criteria for Migraine and other Headaches van prof. dr. Evers (universiteit van Münster). Een van de belangrijkste onderdelen die Evers aanstipte was onder andere chronische migraine, dat vanaf nu als nieuwe entiteit/diagnose wordt beschouwd en niet meer als een complicatie van migraine. Het wordt hierdoor makkelijker de differentiaaldiagnose te stellen. Is er sprake van spanningshoofdpijn in combinatie met chronische migraine, dan gaat chronische migraine voor. Daarnaast diende men vroeger medicatie-overgebruik uit te sluiten of te behandelen vóór het stellen van de diagnose chronische migraine. Nu is het mogelijk een tweede diagnose aan chronische migraine toe te voegen. Nieuwe eindpunten Ook in de behandeling (in klinisch onderzoek) hebben belangrijke veranderingen plaatsgevonden. Volgens de in 2012 vastgestelde richtlijnen van de International Headache Society (IHS), is pijnvrij op twee uur na inname van de medicatie het primaire eindpunt. Daarnaast ligt nu ook meer de nadruk op de lange werking van de medicatie en gelden de criteria blijvend pijnvrij (sustained pain free) en de mate van het terugkeren van de aanval binnen 48 uur (recurrence of relapse) als belangrijke uitkomstmaten. Tevens is functional disability, de mate van normaal functioneren, van belang: patiënten geven weliswaar aan dat de medicatie effectief is, maar verzuimen toch een dag van het werk. Centraal in deze beoordeling staat de vraag of iemand kan opstaan en zijn leven kan herpakken of niet. Als laatste is ook de patiëntenvoorkeur als secundair eindpunt opgenomen in cross-over trials, waarin twee of meerdere soorten actieve medicatie met elkaar worden vergeleken. Patiënttypen Prof. dr. Ferrari (LUMC Leiden) besprak in zijn presentatie: Triptans: what have we learnt? de uitkomsten van verschillende voorkeurstudies onder patiënten. De beleving van de patiënt staat hierbij centraal. Bij de vergelijking van triptanen met NSAID s en verschillende triptanen onderling, was de conclusie dat de keuze voor een middel echt patiëntafhankelijk is. Zo is er het patiënttype one and done ; deze mensen willen slechts één pil slikken waarmee de gehele aanval wordt gecoupeerd. Hier is de relatie met sustained pain lees verder op pagina 18 Brains Unlimited Op 29 oktober heeft Koning Willem-Alexander het scannerlab Brains Unlimited op de Maastricht Health Campus ceremonieel geopend. Brains Unlimited is een imaging platform dat door wetenschappers en het bedrijfsleven wordt gebruikt voor onderzoek naar de ontwikkeling van menselijk gedrag en naar veel voorkomende ziekten als Alzheimer, Parkinson, epilepsie, schizofrenie en MS. Brains Unlimited beschikt over drie MRI-scanners, waaronder een 9.4 tesla. Hiervan bestaan slechts vijf exemplaren, en de verwachtingen zijn hooggespannen. MUMC, 29 oktober

18 WCN vervolg van pagina 17, Migraine in beweging tijdens WCN te Wenen Van links naar rechts prof. dr. Evers, dr. Lisotto en prof. dr. Ferrari freedom en de mate van recurrence/relaps duidelijk. Voor deze categorie patiënten zijn de langer werkende triptanen met relatief weinig bijwerkingen geschikt. Er zijn echter ook patiënten die de voorkeur geven aan een snelle pijnvermindering. Hier zijn snelen kortwerkende middelen die weliswaar meer bijwerkingen hebben de aangewezen triptanen. Uit de voorkeurstudies blijkt dat er vrijwel altijd een verdeling is wat betreft het type triptaan dat wordt gekozen. Dit betekent dat in de praktijk de patiënt zelf zou moeten kunnen kiezen tussen verschillende triptanen; uit bovenstaande blijkt dat verschillende patiëntentypen een voorkeur hebben voor verschillende triptanen: een langwerkend versus een snel- maar kortwerkend triptaan. Bijwerkingen en mythes Ferrari ging eveneens in op de bijwerkingen en mythes rondom triptanen; over het vermeende vasculaire risicoprofiel van de triptanen stelt Ferrari dat dit niet bestaat c.q. verwaarloosbaar is. Hij illustreerde zijn stelling aan de hand van een studie met i.v. triptanen en placebo; zoals verwacht trad er bij elke patiënt 20% vasoconstric- tie op in de triptanengroep, maar ditzelfde fenomeen deed zich ook voor in de placebogroep. Tevens zijn er studies waarin wordt aangetoond dat er geen verhoogd vasculair risico profiel is bij triptanen (in tegenstelling tot ergotamine). Ten slotte besteedde Ferrari aandacht aan het tijdstip van inname en gaf aan dat het essentieel is dat triptanen niet tijdens de aura dienen worden ingenomen, maar binnen een half uur na het moment dat de hoofdpijn is begonnen. Profylaxe Dr. Lisotto (Ospedale Civile San Vito al Tagliamento, San Vito al Tagliamento, Italië) bracht tijdens zijn voordracht: Management of migraine patients in clinical practice a case-based approach, vier casus naar voren aan de hand waarvan hij migraine breed besprak; zo kwamen onder meer weekendmigraine, menstruele migraine en reguliere migraine met recurrence (relaps) aan bod. Uit deze casuïstiek kwam naar voren dat frovatriptan een geschikte behandeling vormt voor patiënten met langdurige en voorspelbare aanvallen. Op een vraag uit de zaal of het geven van miniprofylaxe bij menstruele migraine geen medicatieafhankelijke hoofdpijn uitlokt door het aantal in te nemen tabletten, antwoordde het panel dat Volgens Ferrari is het innemen van triptanen een half uur na start van de hoofdpijn essentieel dit niet te verwachten valt. Profylaxe behelst weliswaar het gebruik van een behoorlijk aantal tabletten, maar deze wordt geclusterd gegeven. Klaarblijkelijk heeft het daardoor geen of nauwelijks invloed op het ontstaan van medicatieafhankelijke hoofdpijn, terwijl dit bij het geven van aanvalsmedicatie met enige regelmaat wel het geval is. Hieruit volgt dat kortdurende profylaxe is geïndiceerd bij geïsoleerde menstruele migraine, niet als er daarbuiten ook nog migraineaanvallen optreden. Mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Menarini Small Fiber Neuropathy vaker bij mannen en ouderen In een analyse naar de minimale incidentie en prevalentie werd Small Fiber Neuropathy (SFN) vaker gevonden bij mannen en bij ouderen. De gevonden percentages zijn waarschijnlijk een onderschatting en zullen naar verwachting toenemen in de komende jaren, omdat het bewustzijn over SFN wereldwijd toeneemt. SFN wordt steeds meer erkend als een losstaande ziekte-entiteit. De symptomen zijn onder andere neuropathische pijn, sensorische symptomen en autonome disfunctie. Hierbij zijn selectief dunne gemyeliniseerde Aδ-vezels en nietgemyeliniseerde C-vezels betrokken. SFN wordt gediagnosticeerd op basis van een combinatie van typische SFN-gerelateerde symptomen, normaal geleidingsonderzoek, verminderde intra-epidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD) en/ of afwijkende testen voor de temperatuur drempelwaarde. Aanzienlijke variatie Het percentage patiënten met idiopathische SFN ligt ergens tussen 24 en 93%. Er zijn echter geen conclusieve gegevens over de incidentie en prevalentie van SFN gepubliceerd. Ook de frequentie van SFN in ver- schillende caseseries varieerde aanzienlijk, waarschijnlijk ten gevolge van het gebruik van verschillende selectiecriteria. Daarom zijn in een cross-sectionele studie met een retrospectieve dataverzameling de minimale incidentie en prevalentie van SFN in een vooraf gedefinieerd gebied in het zuiden van Nederland in kaart gebracht. Hoger bij mannen Totaal 88 patiënten werden gediagnosticeerd met SFN, waarbij de gemiddelde leeftijd 56,9 jaar (SD 11,8; spreiding jaar) en 44,3% vrouw en 55,7% man was. De oorzaken van SFN en de gerapporteerde autonome symptomen in dit cohort van 88 patiënten staan vermeld in tabel 1 en 2. De totale minimale incidentie in de jaren 2010 en 2011 was 11,73 (95%-BI; 7,12-18,22) gevallen per inwoners per jaar. De totale minimale prevalentie was 52,95 (95%-BI; 42,47-65,23) gevallen per inwoners. De incidentie- en prevalentiecijfers waren hoger bij mannen dan bij vrouwen. Hetzelfde gold voor de percentages bij ouderen in vergelijking met jongere patiënten. Conclusies Deze studie presenteert een schatting van de minimale incidentie- en prevalentiecijfers voor de diagnose SFN. Hierbij is een trend gevonden voor een hoger risico bij mannen en patiënten van > 65 jaar. Peters MJ, Bakkers M, Merkies IS, et al. Incidence and prevalence of small-fiber neuropathy: A survey in the Netherlands. Neurology. 2013;81: Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist Tabel 1. Oorzaken van SFN in dit cohort van 88 SFN-patiënten Oorzaken Aantal patiënten (%) Idiopathisch 42 (47,7) Sarcoïdose 22 (25,0) Diabetes 6 (6,8) Medicatiegerelateerd (in alle gevallen: chemotherapie) 5 (5,7) Vitamine B6-intoxicatie 4 (4,5) Hyperthyreoïdie 3 (3,4) Monoklonale gammopathie van onbekende significantie 2 (2,3) (MGUS) SCN9A-mutatie 2 (2,3) Overmatig alcoholgebruik 1 (1,1) Hypertriglyceridemie 1 (1,1) Tabel 2. Gerapporteerde autonome symptomen in dit cohort van 88 SFN-patiënten Symptomen Aantal patiënten (%) Droge ogen en/of droge mond (siccasymptomen) 17 (19,3) Hyperhidrose 16 (18,2) Defecatieproblemen 12 (13,6) Orthostatische duizeligheid 10 (11,4) Mictiestoornissen 9 (10,2) Opvliegers 5 (5,7) Seksuele disfunctie 5 (5,7) Gastroparese 2 (2,3) Accommodatieproblemen 2 (2,3) Hypohidrose 1 (1,1) Hartkloppingen 1 (1,1) 18 november 2013 VOL 4 NR 5

19 Digitale diagnose Computer voorspelt risico op infarct Een computermodel kan binnenkort inschatten of mensen met aderverkalking een hoog of laag risico lopen op een hart- of herseninfarct. Dat blijkt uit onderzoek van de afdeling Biomedische Technologie van het Erasmus MC. Momenteel wordt nog voornamelijk naar de dikte van kalk- en vetophopingen in de vaatwand gekeken om te bepalen of een chirurgische ingreep nodig is. Een te dikke plaque kan scheuren en een infarct veroorzaken. Maar niet alle plaques scheuren en dus lopen ook niet alle patiënten direct gevaar, zegt Ton van der Steen, hoofd van de afdeling Biomedische Technologie van het Erasmus MC. Halsslagader Voorspellen wie er níet geopereerd hoeft te worden, kan zowel financiële als gezondheidsvoordelen opleveren. Gemiddeld zijn 14 chirurgische ingrepen in de halsslagader nodig om één hersen infarct te voorkomen. Opereren is niet alleen duur, maar brengt ook risico s met zich mee. Je kunt ook infarcten veroorzaken die anders niet zouden plaatsvinden, aldus Van der Steen. Of een plaque zal scheuren, hangt onder meer af van de hoeveelheid druk die de weefsellaag tussen de bloedbaan en plaque aankan. In het onderzoek is gekeken naar de sterkte van die laag bij plaques die verwijderd zijn uit de halsslagaders van patiënten. Daarna is met deze gegevens een computermodel Binnenkort te verschijnen Acute neurologie Een herziene versie van het Acute Boekje Neurologie, onder redactie van het AMC, met medewerking van alle neurologische afdelingen van de centra in Amsterdam. Het Acute Boekje Neurologie geeft adviezen voor diagnostiek en behandeling. Hierbij is zoveel mogelijk uitgegaan van de resultaten van klinisch wetenschappelijk onderzoek. De handzame en schematische opzet maakt gebruik in de klinische praktijk eenvoudig mogelijk. De protocollen zijn verdeeld over vijf gebieden: Infectieziekten Vasculaire aandoeningen Traumatologie Epilepsie Overig zoals delier, postanoxisch coma, hersendood Uitgeverij: Van Zuiden Communications B.V. gemaakt dat menselijke slagaders met plaques nabootst. Brug bouwen We kijken ertegenaan zoals je bij bouwkundige vraagstukken zou doen, zegt onderzoeker Ali Çağdaş Akyıldız die op 23 oktober jl. op het onderzoek promoveerde. Voordat je een brug bouwt, bereken je hoeveel auto s erop kunnen rijden, voordat hij instort. Zo weet je precies wat een constructie wel of niet kan hebben. Plaques met veel vet erin vervormen eerder en kunnen relatief weinig extra druk weerstaan, voordat ze knappen. Plaques met veel bindweefsel zijn daarentegen steviger en kunnen meer druk hebben. Wanneer het model wordt gecombineerd met beelden uit MRI-scans en echo s van de slagaders van patiënten, kan het model de daadwerkelijke zwakke plekken van de plaque in kaart brengen. In praktijk Het kan vijf tot tien jaar duren voordat deze digitale diagnose van aderverkalking in de dagelijkse klinische praktijk zal worden gebruikt. Erasmus MC, 23 oktober 2013 Acute neurologie 2013 Derde, herziene versie Agenda Congressen en symposia 8-11 december th World Congress on Parkinson s Disease and Related Disorders Genève, Zwitserland www2.kenes.com december 2013 Biemond Cursussen NH Koningshof, Veldhoven. 6 februari 2014 Voorjaarssymposium van de werkgroep Bewegingsstoornissen Nadere informatie volgt februari 2013 International Society for NeuroVascular Disease 4th Annual Meeting 2014 (ISNVD 2014) San Francisco, Verenigde Staten maart 2014 European Congress of Radiology ECR 2014 Wenen, Oostenrijk maart th International Congress of Clinical Neurophysiology (ICCN) Berlijn, Duitsland april th World Congress for NeuroRehabilitation WCNR 2014 Istanbul, Turkije april th Symposium on Neuroprotection and Neurorepair Magdeburg, Duitsland 26 april 3 mei th Annual Meeting of the AAN Philidelphia, Verenigde Staten mei 2014 ESC European Stroke Conference 2014 Nice, Frankrijk mei th World Congress of the World Institute of Pain (WIP 2014) Maastricht, Nederland mei th World Congress on Controversies in Neurology (CONy) Berlijn, Duitsland 31 mei 3 juni 2014 Joint Congress of European Neurology (EFNS-ENS) Istanbul, Turkije 19

20 13_A_232 door de drukker geplaatst.