Polyurie en polydipsie door renale diabetes insipidus bij gebruik van lithium

Transcriptie

1 Patiënt B, een 49 jaar oude man, gebruikte sinds zijn 18e jaar lithiumcarbonaat wegens een bipolaire stoornis. Geleidelijk aan ontstonden dorst en polyurie en toen patiënt 44 jaar was, werd de diagnose RDI gesteld. Vijf jaar later zagen wij hem op de polikliniek wegens klachten over dorst en veel plassen, ook s nachts. De 24-uursurineproductie was bijna 10 l. Patiënt gebruikte lithiumcarbonaat 1200 mg per dag. Enige dagen vóór het polikliniekbezoek was hij gestart met hydrochloorthiazide 25 mg. Wegens het ontstaan van hypokaliëmie en omdat amiloride mogelijk een specifiek effect heeft bij door lithium geïnduceerde RDI hier komen wij later nog op terug voegden wij amiloride 5 mg 2 dd aan de medicatie toe. De plasmalithiumconcentratie werd op dat moment niet bepaald. De lithiumdosering werd niet gewijzigd. Abusievelijk werd patiënt pas 3 weken later ter controle gezien. Hij vertelde toen dat hij veel minder dorst had en s nachts nauwelijks meer plaste. Hier was hij weliswaar zeer tevreden over, maar verder ging het beroerd : hij was suf en had last gekregen van trillende handen. De plasmalithiumconcentratie bleek sterk verhoogd: maar liefst 3,22 mmol/l. Het gebruik van lithiumcarbonaat en beide diuretica werd direct gestaakt, waarop de intoxicatieverschijnselen verdwenen. Lithium werd vervangen door carbamazeklinische lessen Polyurie en polydipsie door renale diabetes insipidus bij gebruik van lithium H.A.J.M.van Gerven en W.H.Boer Zie ook het artikel op bl Dames en Heren, Bijna 20% van de Nederlanders maakt ooit in het leven een stemmingsstoornis door en jaarlijks lijdt naar schatting ruim 7% van de bevolking aan een dergelijke stoornis. 1 In de conceptrichtlijn voor de behandeling van patiënten met depressieve stoornissen staat dat bij onvoldoende werkzaamheid van selectieve serotonineheropnameremmers of tricyclische antidepressiva als volgende stap lithium in aanmerking komt. 2 Lithium is tot nu toe de effectiefste stemmingsstabilisator. 3 In de richtlijn Bipolaire stoornissen is lithium, bij het ontbreken van contra-indicaties, de eerste keus bij de behandeling van patiënten met een manie en bij de onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornissen. 4 In de jaren nam het aantal extramurale gebruikers van lithiumzouten in Nederland toe van tot (bron: College voor zorgverzekeringen: Dorst komt voor bij ruim 50% van de patiënten die lithium gebruiken. Polyurie, gedefinieerd als een diurese van meer dan 3 l per dag, ontstaat bij 19% van de lithiumgebruikers. Bij nauwkeurig onderzoek door middel van een dorstproef kan bij 54% van met lithium behandelde patiënten een stoornis in het concentrerend vermogen van de nieren worden aangetoond. 5 Polyurie die berust op ongevoeligheid voor antidiuretisch hormoon (ADH) noemt men renale diabetes insipidus (RDI). In deze klinische les beschrijven wij 3 patiënten met polyurie en polydipsie op basis van een door lithium geïnduceerde RDI. Ernstige vormen van polyurie en polydipsie kunnen sociaal buitengewoon hinderlijk zijn en de ermee gepaard gaande frequente nachtelijke mictie kan het slaappatroon ernstig verstoren. Er zijn therapeutische opties voorhanden, maar toepassing ervan is, zoals zal blijken, niet altijd zonder gevaar. RDI wordt zeer gevaarlijk als de patiënt geen gehoor meer kan geven aan zijn of haar dorstprikkel, bijvoorbeeld wanneer zich een coma voordoet. Te late herkenning en behandeling van het probleem kunnen leiden tot levensbedreigende dehydratie en hypernatriëmie. Centrum voor Ambulante Ouderenpsychiatrie Altrecht, Utrecht. Mw.H.A.J.M.van Gerven, psychiater (thans: GGZ Dijk en Duin, Castricum). Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Nefrologie, kamer F03.223, Postbus , 3508 GA Utrecht. Hr.dr.W.H.Boer, nefroloog. Correspondentieadres: hr.dr.w.h.boer (wh.boer@inter.nl.net). Patiënt A, een man van 56 jaar oud, werd toen hij 25 jaar oud was, ingesteld op een lithiumpreparaat wegens een recidiefmanie. Vanaf 6 jaar later klaagde hij over dorst en een sterk toegenomen urineproductie. Twee jaar hierna werd een diurese van 12 l per dag gedocumenteerd; daarop werd de behandeling met lithium gestaakt. Omdat zich opnieuw manische episoden voordeden, werd de behandeling met lithium 3 jaar later hervat. Weer 20 jaar later werd met een dorstproef RDI aangetoond. Eind dat jaar kwam patiënt op onze polikliniek wegens sociaal zeer hinderlijke polyurie (11 l per dag) met voortdurend dorst en verstoring van de nachtrust door frequente mictiedrang. Hij gebruikte als medicatie lithiumcarbonaat 900 mg per dag. Patiënt werd ingesteld op het combinatiepreparaat amiloride-hydrochloorthiazide 2,5 mg-25 mg. Op voorhand werd de dosering lithiumcarbonaat geminderd tot 600 mg per dag. Een week later was de diurese afgenomen tot 5 l per dag, was het dorstgevoel sterk verminderd en was de nachtrust sterk verbeterd. De serumlithiumconcentratie was vóór het instellen op het diureticum 0,61 mmol/l bij gebruik van 900 mg per dag en vervolgens bij 600 mg per dag 0,69 mmol/l. 1705

2 pine. De polyurie en de polydipsie keerden echter terug, zodat patiënt opnieuw met succes op diuretica werd ingesteld. Patiënt C, een man van 46 jaar oud, werd opgenomen na een schedeltrauma. Bij de opname was patiënt bewusteloos en had hij beiderzijds wijde, lichtstijve pupillen. Een CT-scan toonde een groot epiduraal hematoom, waarop patiënt met spoed geopereerd werd. De voorgeschiedenis vermeldde een bipolaire stoornis waarvoor hij al jaren onder meer lithiumcarbonaat gebruikte. Op de Intensive Care schommelde de diurese postoperatief in de eerste uren tussen 400 en 500 ml/h. Er ontstond een ernstige hypernatriëmie met een maximale waarde van 165 mmol/l op de derde opnamedag. Hierbij was de urineosmolaliteit naar verhouding te laag, namelijk 197 mosmol/kg op de dag na opname, hetgeen een bewijs is voor een renale concentratiestoornis. De pas na enige dagen in consult gevraagde nefroloog stelde als waarschijnlijkheidsdiagnose pre-existente RDI bij langdurig gebruik van lithium. De oorzaak van de hypernatriëmie bij deze polyurische patiënt was dehydratie doordat hij in coma was en geen gevolg kon geven aan zijn dorstprikkel. Dit werd pas laat onderkend. Kort hierna ging de neurologische toestand van patiënt verder achteruit en hij overleed. In hoeverre cerebrale dehydratie door de hypernatriëmie hieraan heeft bijgedragen, werd niet duidelijk. Het gebruik van lithiumpreparaten is de meest voorkomende oorzaak van verworven RDI. 6 Lithium remt het stimulerend effect van ADH op de resorptie van water in de verzamelbuizen van het nefron. Het onvermogen om voldoende water te resorberen in de verzamelbuizen leidt tot polyurie. Hierdoor ontstaat een lichte dehydratie, met als gevolg dorst en een secundaire, compensatoire polydipsie. Bij proefdieren kan de remming door lithium van de door ADH gemedieerde waterresorptie vrijwel geheel worden voorkómen door voorbehandeling met amiloride. 7 In-vitro-onderzoek met geïsoleerde, geperfundeerde, renocorticale verzamelbuizen laat zien dat amiloride het remmende effect van lithium op het ADH-gemedieerde watertransport alleen voorkómt als het aan de luminale kant van de verzamelbuizen wordt toegediend. 8 Amiloride, een kaliumsparend diureticum, blokkeert het epitheliale natriumkanaal ENaC, waardoor normaal Na in de verzamelbuiscellen uit de primaire urine wordt heropgenomen (figuur). 9 Lithium wordt waarschijnlijk ook via dit kanaaltje de cel in getransporteerd en kennelijk is de opname van lithium in deze cellen een voorwaarde voor het ontstaan van het remmende effect van deze stof op het ADH-gemedieerde watertransport. In proefdiermodellen leidt blootstelling aan lithium tot een verminderde expressie in verzamelbuiscellen van aquaporine-2, het ADH-gereguleerde waterkanaaltje dat in de verzamelbuizen het terugtransport van water medieert. Hoe lithium na intracellulaire accumulatie interfereert met expressie van aquaporine-2 is nog niet geheel opgehelderd. 10 differentiaaldiagnose en diagnostiek Bij psychiatrische patiënten met polyurie-polydipsie dient men diabetes mellitus uit te sluiten. Daarna omvat de differentiaaldiagnose naast RDI ook centrale diabetes insipidus, primaire (psychogene) polydipsie en toegenomen dorst door de anticholinerge werking van sommige psychofarmaca (tabel). Primaire polydipsie komt vooral voor bij patiënten met schizofrenie. 11 Centrale diabetes insipidus en primaire stimulatie van het dorstcentrum leidend tot polydipsie bij gebruik van lithiumpreparaten zijn eveneens beschreven. 12 Polyurie-polydipsie kan worden getypeerd met een dorstproef. Waterdeprivatie leidt tot dehydratie, hyperosmolaliteit van de lichaamsvloeistoffen, versterkte ADH-afgifte en afname van de diurese met vorming van sterk geconcentreerde, hypertone urine. Bij afwezigheid van ADH (centrale diabetes insipidus) of tubulaire ongevoeligheid voor ADH (renale diabetes insipidus) neemt de diurese onvoldoende af en stijgt de osmolaliteit van de urine onvoldoende. Met behulp van toediening van een ADH-analoog zoals desmopressine kan men dan onderscheid maken tussen centrale en renale diabetes insipidus doordat er respectievelijk wel of geen effect is op diurese en urineosmolaliteit. Bij patiënten met primaire polydipsie is de reactie op waterbeperking ongestoord: de diurese neemt af en de osmolaliteit van de urine neemt toe. behandeling Stoppen met het gebruik van lithium. De stoornis in het concentrerend vermogen van de nieren blijkt na het stoppen van lithium slechts deels reversibel. 13 Wel treedt soms een zodanige verbetering op dat klinisch relevante dorst en polyurie verdwijnen. Als het stoppen van lithium ongewenst is of als na staken de polyurie en de polydipsie onvoldoende verminderen, dan bestaat een aantal behandelingsmethoden. Diuretica. Het paradoxaal lijkende gunstige effect van diuretica op de polyurie bij RDI is het gevolg van de lichte volumedepletie die erdoor optreedt. Hierdoor daalt de glomerulaire filtratiesnelheid iets en neemt de resorptie van filtraat proximaal van de verzamelbuizen toe. Hierdoor daalt de hoeveelheid tubulusvloeistof die de verzamelbuisjes bereikt aanzienlijk. Als gevolg hiervan vermindert de hoeveelheid urine die bij ontbreken van een ADH-effect in de verzamelbuizen kan worden geproduceerd: er kan immers niet meer urine geproduceerd worden dan de hoeveelheid tubulusvloeistof die de verzamelbuizen bereikt. 14 Thiazidediuretica verdienen de voorkeur. Lisdiuretica zijn op theoretische gronden minder geschikt omdat ze, in tegenstelling tot 1706

3 Schematische weergave van de resorptie van lithium in het distale nefron en het effect van amiloride hierop. In de corticale verzamelbuis bevindt zich aan de luminale zijde een natriumkanaal, waardoor ook lithium de cel in wordt getransporteerd. Lithium zou daar zijn toxische werking uitoefenen als remmer van de door antidiuretisch hormoon (ADH) gestimuleerde waterresorptie (hier niet afgebeeld), een remming die tot polyurie leidt. Het natriumkanaal kan geblokkeerd worden met kaliumsparende diuretica zoals amiloride. Blokkade van dit transport met amiloride kan daardoor mogelijk een specifiek nefrotoxisch effect van lithium in de distale tubulus voorkómen. thiazidediuretica, de opbouw van een hoge osmolaliteit in het niermerg voorkómen en daarmee zelf het concentrerend vermogen van de nieren verminderen. Het kaliumsparende diureticum amiloride heeft wel een gunstig effect op de polyurie bij lithiumgebruik. 15 Amiloride blokkeert de resorptie van natrium in de corticale verzamelbuis en is een zwak natriureticum en diureticum. Het effect van amiloride zou niet primair via volumedepletie tot stand komen, maar via een specifiek remmend effect op de resorptie van lithium in de verzamelbuis, dat waarschijnlijk via hetzelfde kanaaltje als natrium in de verzamelbuiscel wordt opgenomen. 15 Amiloride is niet meer afzonderlijk in Nederland te verkrijgen, maar komt wel voor in het combinatiepreparaat amiloride-hydrochloorthiazide. Als ami loride inderdaad een specifiek additioneel effect heeft bij lithiumgeïnduceerde polyurie, dan zou men a priori kunnen kiezen voor een behandeling met de combinatie van amiloride en hydrochloorthiazide. Een extra reden om te 1707

4 Differentiaaldiagnose van polyurie-polydipsie bij psychiatrische patiënten diabetes mellitus renale diabetes insipidus (voornamelijk bij lithiumgebruik) centrale diabetes insipidus (zelden bij lithiumgebruik) primaire (psychogene) polydipsie (met name bij psychotische patiënten) toegenomen dorst door de anticholinerge werking van sommige psychofarmaca (tricyclische antidepressiva, serotonineheropnameremmers, klassieke en atypische antipsychotica) kiezen voor de combinatie is dat thiazidediuretica wanneer ze alléén gegeven worden een hypokaliëmie kunnen veroorzaken, die op zich eveneens een renale ADH-ongevoeligheid met zich meebrengt. In overeenstemming met het resultaat bij patiënt A kan ongeveer een halvering van de diurese verwacht worden. Dieet. Bij patiënten met een gefixeerde urineosmolaliteit, zoals bij RDI het geval is, wordt het dagelijkse urinevolume bepaald door de hoeveelheid osmolen die moet worden uitgescheiden. Door beperking van inname van zout en eiwit neemt het aantal uit te scheiden osmolen in de vorm van Na +, Cl en ureum af. Bij een gefixeerde urineosmolaliteit leidt dit direct tot een afname van de hoeveelheid geproduceerde urine. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID s). Prostaglandinen antagoneren het effect van ADH op de resorptie van water in de verzamelbuizen en verlagen door remming van de resorptie van Na +, K + en Cl de interstitiële osmolaliteit van het niermerg. Beide mechanismen verminderen het concentrerend vermogen van de nieren. Remming van de prostaglandinesynthese verbetert dan ook het concentrerend vermogen van de nieren. 16 Gezien het patroon van de bijwerkingen van NSAID s, die in het geval van lithiumgeïnduceerde RDI zeer langdurig gebruikt moeten worden, lijken deze middelen niet het eerste middel van keuze. Nota bene. Bij alle beschreven behandelingsmethoden wordt via verschillende mechanismen de klaring van lithium verlaagd. Bij een gelijkblijvende dosering zal de lithiumconcentratie toenemen, met kans op acute toxiciteit, zoals beschreven bij patiënt B. Het verdient aanbeveling de lithiumdosering vooraf met een kwart tot een derde te reduceren en frequent de serumconcentraties lithium te controleren. Tevens moet bij het gebruik van kaliumsparende diuretica gewaakt worden voor het ontstaan van een hyperkaliëmie, in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Dames en Heren, polyurie en polydipsie ten gevolge van door lithium veroorzaakte RDI komen bij lithiumgebruikers relatief vaak voor. Dit probleem is vooral hinderlijk en het vormt in het algemeen geen reden om met lithium te stoppen. Zoals bij de eerste patiënt werd aangetoond, is een effectieve behandeling met een thiazide of de combinatie van een thiazide en amiloride voorhanden. Gebruik van diuretica verlaagt de renale klaring van lithium. Vanwege het risico op lithiumintoxicatie, zoals die zich voordeed bij de tweede patiënt, moet daarom voorafgaand aan het instellen op diuretica de lithiumdosis worden verlaagd. Patiënten met een RDI raken niet ernstig gedehydreerd zolang zij gevolg kunnen geven aan hun dorstprikkel. Wanneer dat niet meer kan, zoals het geval was bij de derde patiënt, ontstaan levensbedreigende dehydratie en hypernatriëmie. Alertheid op het mogelijke bestaan van een RDI bij patiënten die chronisch lithium gebruiken en die om welke reden dan ook hun vochtinname niet meer zelf kunnen regelen, is dan ook geboden. Tot slot: voorkómen is beter dan genezen. Hierboven werd beschreven dat amiloride waarschijnlijk de resorptie en daarmee de accumulatie van lithium in de verzamelbuizen remt. De gedachte om van meet af aan lithium te combineren met amiloride om zo de tubulotoxische effecten van lithium te voorkomen lijkt plausibel, 5 maar nog niet wetenschappelijk onderzocht. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 15 mei 2006 Literatuur 1 Bijl RV, Zessen G van, Ravelli A. Psychiatrische morbiditeit onder volwassenen in Nederland: het NEMESIS-onderzoek. II. Prevalentie van psychiatrische stoornissen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141: Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO (CBO). Concept Richtlijn depressie. Utrecht: CBO; Bauer MS, Mitchner L. What is a mood stabilizer? An evidencebased response. Am J Psychiatry. 2004;161: Richtlijncommissie bipolaire stoornissen van de Commissie Kwaliteitszorg van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie. Richtlijn bipolaire stoornissen. 2e herz. dr. Amsterdam: Boom; Boton R, Gaviria M, Batlle DC. Prevalence, pathogenesis, and treatment of renal dysfunction associated with chronic lithium therapy. Am J Kidney Dis. 1987;10: Bendz H, Aurell M. Drug-induced diabetes insipidus: incidence, prevention and management. Drug Saf. 1999;21: Webb RK, Woodhall PB, Tisher CC, Robinson RR. Acute effects of lithium on the renal concentrating mechanism in a primate. Am J Physiol. 1975;228: Cogan E, Abramow M. Inhibition by lithium of the hydroosmotic action of vasopressin in the isolated perfused cortical collecting tubule of the rabbit. J Clin Invest. 1986;77:

5 9 Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls CG. Oxford textbook of clinical nephrology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; p Christensen BM, Marples D, Kim YH, Wang W, Frokiaer J, Nielsen S. Changes in cellular composition of kidney collecting duct cells in rats with lithium-induced NDI. Am J Physiol Cell Physiol. 2004;286: C Mercier-Guidez E, Loas G. [Polydipsia: review of the literature]. Encephale. 1998;24: Cox M, Singer I. Lithium and water metabolism. Am J Med. 1975;59: Bendz H, Sjodin I, Aurell M. Renal function on and off lithium in patients treated with lithium for 15 years or more. A controlled, prospective lithium-withdrawal study. Nephrol Dial Transplant. 1996; 11: Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in dia betes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant. 2000;15: Batlle DC, von Riotte AB, Gaviria M, Grupp M. Amelioration of polyuria by amiloride in patients receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med. 1985;312: Allen HM, Jackson RL, Winchester MD, Deck LV, Allon M. Indomethacin in the treatment of lithium-induced nephrogenic diabetes insipidus. Arch Intern Med. 1989;149: Abstract Polyuria and polydipsia due to renal diabetes insipidus during the use of lithium. Polyuria, thirst and polydipsia due to renal diabetes insipidus (RDI) are common side effects of long-term lithium treatment. In a man aged 56 years, the polyuria could be reduced considerably by diuretics. However, as shown in the case of a 49-year-old man, such treatment carries the risk of acute lithium intoxication due to volume depletion and reduced renal lithium clearance. A reduction in the dose of lithium prior to diuretic treatment is therefore mandatory. Although polyuria and polydipsia are generally mainly a nuisance, the condition may become lifethreatening when free access to fluids is impossible. This is demonstrated by the case of a 46-year-old man who was on chronic lithium treatment with probable RDI and who developed fatal severe dehydration and hypernatraemia after traumatic brain injury. Awareness of the possibility of RDI in patients on chronic lithium treatment is therefore important. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: