Onderzoek naar de meerwaarde van whole genome sequencing

Transcriptie

1 Onderzoek naar de meerwaarde van whole genome sequencing Edwin Cuppen Director Hartwig Medical Foundation Professor of Human Genetics, UMC Utrecht VSO voorjaarscongres 12 April, Doorn

2 Geen (potentiële) belangenverstengeling Disclosure Belangen Spreker Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties: Bedrijfsnamen: Directeur Stichting Hartwig Medical Foundation

3 Nieuwe technologiën creëren nieuwe mogelijkheden 1990 ~3.000 bp/dag bp/dag miljard bp/dag Ontdekking van ziektegenen Complete genoom van de mens ontcijferd Persoonlijk genoom

4 DNA aflezen met hand-held device

5 Toepassingen genoom informatie in zorgsysteem >50 60 >100 Geboorteplanning - Dragerschap screening Ziekte preventie - BRCA, CF, ALS, etc Veroudering - Gezond ouder worden Zwangerschap - NIPT (trisomy 13/18/21, geslacht, dragerschap) Geboorte - i.p.v. hielprik: dragerschap erfelijke aandoeningen Onbegrepen aangeboren afwijkingen - De novo mutatie screening - Whole genome scan Kanker - Gepersonaliseerde behandeling Farmacogenetica -Medicatie keuze en dosering Overlijden - Moleculaire autopsie bij onbegrepen doodsoorzaak

6 Grote uitdagingen voor oncologie Bron: KWF/SCK Rapport Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen Overbehandeling is enorm Kosten van medicijnen stijgen hard

7 Dure oncolytica vormen zijn een forse kostenpost Indication and medication Number of patients per year Costs per treatment Total costs Treatment response Costs effective treatment Costs overtreatment Breast cancer Bevacizumab % Breast cancer NAB-Pacilitaxel % Lung cancer Bevacizumab % Lung cancer Pemetrexed % Squamous cell NSCLC Nivolumab % Non-squamous cell NSCLC Nivolumab % Kidney cancer Bevacizumab % Kidney cancer Sunitinib % Gastro-Intestinal cancer Sunitinib % Gastro-Intestinal cancer Ramucirumab % Hematological malignancies Lenalidomide % Total costs Total number of patients Source: Zorginstituut Nederland, number from drugs ( patiënten), 400 miljoen euro, 275 miljoen overbehandeling

8 Gepersonaliseerde behandeling Het juiste medicijn voor de elke patiënt met de juiste dosering vanaf het juiste moment tot het juiste moment Van 'one treatment fits all' Naar 'precision medicine' Patient Patient Biomarker diagnose Therapie Therapie Effect Geen effect Bijwerkingen Effect Hiervoor hebben we voldoende informatieve biomarkers nodig

9

10 Hartwig Medical Foundation Missie: Stimuleren van wetenschappelijk onderzoek naar preventie en behandeling van kanker door middel van grootschalige DNA analyses en systematische integratie met klinische data 18 werknemers: lab (7), IT (4), medisch (3) en management/staf (2/2) Opgericht in 2015, gefinancierd dmv filantropie Onafhankelijk centraal lab op het Science Park in Amsterdam Illumina Xten en Novaseq setup met een capaciteit voor analyse van 5000 patienten per jaar ISO 17025:2005 ISO geaccrediteerd Samenwerkinen met nationale zorg en onderzoeksorganisations: CPCT, NFU, PALGA, PMC, IKNL, BBMRI, HUB organoids, Oncode IT infrastructuur (NEN7510) in private cloud (Schuberg Philis) 1 Petabyte klinische/dna data

11 3.500 miljard DNA letters per dag Hartwig Medical Foundation Lab, Science Park, Amsterdam

12 Met whole genome sequencing kunnen we alle DNA veranderingen in de tumor in 1 keer in kaart brengen SNV's en indels bijvoorbeeld braf voor vemurafenib Copy number variation bijv. HER2 voor trastuzumab Structural variation bijv BRC-ABL voor imatinib

13 Focus op gemetastaseerde kanker Patiënten overlijden aan gemetastaseerde kanker Bestaande targeted drugs zijn duur Nieuwe drugs zijn waarschijnlijk nog duurder en komen, initieel voor deze patiëntengoep op de markt Grote overbehandeling: slechts in ~1/3 van de patiënten een positieve respons

14 Biopten worden verzameld in klinische trial setup 1. Start standard of care behandeling 3. Whole Genome Sequencing 4. Respons assessment CPCT-02 studie (retrospectief): Database voor biomarker discovery Eerste maand Tweede maand 2. Informed consent en tumor biopt 3. Genome Sequencing resultaten (Molecular Tumor Board) 5. Behandeling gebaseerd op WGS resultaten (bij ziekte progressie) DRUP (drug-repurposing, prospectief): Off-label drug programma

15 National programma 49 van de 80 ziekenhuizen participeert (deze behandelen ~80% van alle kankerpatiënten) > 5,000 biopten verzameld (inclusief ~1,500 non-wgs) Momenteel ~250 biopten/maand ~7.5% van alle gemetastaseerde kankerpatiënten in NL 17 M inwoners 110,000 nieuwe kankerpatiënten per jaar 40,000 gemetastaseerde kankerpatiënten

16 HMF levert twee 'producten' WGS-gebaseerd patiënt rapport Uitgebreide moleculaire rapportage met therapie suggesties Patiënt bespreking in tumor board Mogelijke beschikbare klinische trials Database voor onderzoek WGS plus klinische informatie Toegankelijk voor onderzoekers (academisch gratis) Betere zorg voor toekomstige patiënten en bijdrage aan een duurzaam zorgsysteem Treatment/ Clinical trial Tumor Board Patient Report Whole Genome Sequencing Database Research Future patients

17 Hartwig Medical Foundation WGS database ~2,800 gemetastaseerde tumor samples 20% 15% 10% 5% incidence NL (2017) HMF database (n = 2406) - grootste database wereldwijd - alle solide tumor types - hoge kwaliteit data door uniform proces - patiënt en behandeldata 0% Melanoma/skin Breast Colorectal Lung Prostate Lymphoid/myeloid Bladder Uterus/cervix Kidney Head/Neck Esophagus Pancreas Stomach CUPS Brain/CNS Ovary Sarcoma Liver Testis Biliary/Gall bladder Neuroendocrine - alle data beschikbaar voor onderzoek - unieke onderzoeksmogelijkheden

18 Gedetaileerd moleculair rapport met geregistreerde en experimentele therapie suggesties, inclusief samenvattingspagina

19 Therapie suggesties Geregistreerde medicatie Experimenteel, inclusief off-label (DRUP)

20 Mutation load: aantal eiwitveranderingen Mutation load all patients (n = 1946, median = 69, 24% > 140)

21 Mutation load verschilt sterk per tumor type Melanoma (n = 154, median = 197, 60% > 140) Lung (median = 160, n = 123, 54% > 140) Colorectal (n = 228, median = 103, 22% > 140) Prostate (n = 144, median = 50, 10% > 140) Kidney (n = 70, median = 55, 3% > 140) Liver (n = 41, median = 48, 2% > 140)

22 Patiënt voorbeeld prostaat kanker: biopt voor 7e behandeling jaren na CRPC diagnose

23

24 Experimentele immunotherapie (DRUP study) jaren na CRPC diagnose

25 DRUP: Drug repurposing Klinische trial voor patiënten met gevorderde kanker die alle standaard behandelingen hebben gehad Geregistreerde targeted medicatie en immunotherapie op basis van DNA profiel van de tumor buiten geregistreerde indicatie Drugs worden beschikbaar gemaakt door farma Studie wordt uitgevoerd door CPCT (met financiering door Barcode for Life en Hartwig Medical Foundation)

26 60 open cohorten, 2 cohorten worden geëvalueerd

27 DRUP studie participatie Submitted 512 Excluded 267 (52%) Study open in 19 ziekenhuizen, 14 worden opgestart Pending 34 (7%) Enrolled 211 (41%)

28 59 patients hebben 1 respons evaluatie gehad: Clinical benefit voor 39% va patiënten Complete response (CR) 2 (3%) Confirmed 2 Partial response (PR) 14 (24%) Confirmed 7 Confirm. pending 3 Not confirmed 4 Stable disease (SD) 16 wks 7 (12%) Currently ongoing 6 Progressive disease (PD) <16 wks 36 (61%) 7 cohorts have been graduated to stage II

29 Whole Genome Sequencing in de oncologie Meet alle types DNA veranderingen in 1 test geen opeenvolgende testen nodig geen langdurige proces voor aanpassen testen ivm nieuwe biomarkers Diagnostiek voor alle beschikbare geregistreerde en experimentele medicatie vergroot behandelopties voor patient Maakt biomarker discovery voor verbeterde diagnostiek mogelijk vermindering overbehandeling patient vermindering/controle kosten dure medicatie Nadelen: Turn-around (~3 weken) en kosten (~6,000 euro) Beperkt toegankelijk in studie setup

30 Whole genome sequencing in de oncologie: naar een lerend zorg systeem Patient Biopsy Pathology Genome analysis Diagnosis Treatment decision Treatment Treatment outcome Database Research Future patients Better and sustainable care

31 Acknowledgements All patients and families Docters, nurses and researchers Funding Josephine Nefkens Stichting