Meer weten = meer doen. Wetenschapskatern 2011

Transcriptie

1 Meer weten = meer doen Wetenschapskatern 2011

2 Voorwoord Voorwoord Voorwoord 300 Aantal toegekende subsidies De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose (MS) en geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Ook heeft zij als doelstelling het verbeteren van de kwaliteit van zorg voor alle mensen met MS. Het overgrote deel van het MS-onderzoek binnen Nederland wordt gefinancierd door de Stichting MS Research. Om onderzoek naar MS ook in de toekomst mogelijk te maken, besteedt de Stichting speciale aandacht aan het stimuleren van jonge onderzoekers. Hiervoor reikt de Stichting één keer in de drie jaar het zogenaamde fellowship uit. Dit is een vierjarige subsidie voor een jonge, ambitieuze onderzoeker. Deze subsidie ondersteunt de onderzoeker bij het opzetten van een eigen onderzoeksgroep. Een nieuwe impuls in het kader van stimulering van jonge onderzoekers is het reisstipendium. Deze subsidie biedt onderzoekers de kans om een jaar lang onderzoek in het buitenland te doen. Daarnaast wordt wetenschappelijk onderzoek naar MS gestimuleerd door de onderzoekers actief bij het werk van de Stichting te betrekken. Een belangrijke stap hierin is gezet door, tijdens de Living with MS day, de patiëntendag voor mensen met MS en de MS-onderzoeksdagen, de wetenschappers in contact te brengen met mensen met MS. Hierbij werd duidelijk dat het voor onderzoekers vaak moeilijk is om hun resultaten te vertalen voor een groter publiek. Het is voor hen lastig mensen met MS op de hoogte te houden van wetenschappelijke resultaten, ondanks grote belangstelling hiervoor. In 2012 zal de Stichting door middel van cursussen een eerste stap zetten in het verbeteren van deze communicatie. Toen en nu Stichting MS Research is in 1980 opgericht met als belangrijkste doel het bevorderen van wetenschappelijk onderzoek naar MS. De eerste toekenning van subsidie vond plaats in 1987 en werd mede mogelijk gemaakt door de opbrengst van een puzzelactie van de Telegraaf. Al snel waren er gemiddeld tien nieuwe toekenningen van onderzoeksubsidies per jaar. In totaal zijn er de afgelopen 30 jaar meer dan 270 onderzoeksubsidies toegekend. Hiermee is een totaalbedrag van bijna 50 miljoen euro gemoeid. Totaal toegekende subsidies onderzoek Hersenbank MS-centra MS-fellowships pilotprojecten reguliere projecten Het totaal aantal toegekende onderzoeksubsidies 1987 tot en met het aangegeven jaar. (In de periode is beleid geformuleerd om het wetenschappelijk MS-onderzoek in Nederland vorm te geven en zijn de fondsen voor startkapitaal verworven) Met deze steun is het aantal onderzoekers dat zich bezighoudt met MS in de laatste jaren flink gegroeid. Bovendien heeft het Nederlandse onderzoek ook internationaal hoog aanzien en wordt er samengewerkt met vele onderzoeksgroepen in het buitenland. vormen Niet alle onderzoeken verlopen op dezelfde manier. Daarom hanteert de Stichting verschillende vormen van subsidie. Programmasubsidies Een goede samenwerking tussen onderzoekers in het laboratorium en in de kliniek is noodzakelijk om te komen tot een oplossing voor de ziekte. Om deze reden zijn in 1995 de zogenaamde programmasubsidies in het leven geroepen die deze samenwerking stimuleren. Programmasubsidies bieden gedurende vier jaar financiële ondersteuning voor wetenschappelijk onderzoek dat uitgevoerd wordt in MS-centra die verbonden zijn aan universitaire medische centra. De centra die momenteel door de Stichting worden ondersteund, zijn gevestigd in Amsterdam, Rotterdam en Maastricht. Sinds 2010 ontvangt het MS-centrum in Rotterdam subsidie voor een coördinator communicatie en wetenschappelijk onderzoek. De coördinator vervult een belangrijke brugfunctie tussen het MS-centrum en Stichting MS Research. Door deze intensieve samenwerking kan samen met het MS-centrum deelgenomen worden aan evenementen en kunnen samen activiteiten ontplooid worden. Vanaf 2012 zal ook de coördinator communicatie en wetenschappelijk onderzoek van het MS-centrum in Amsterdam deze brugfunctie gaan vervullen Meerjarige projecten Het opzetten en uitvoeren van wetenschappelijke onderzoeksprojecten neemt vaak meerdere jaren in beslag. De meerjarige projecten waarvoor de Stichting subsidie verstrekt duren over het algemeen drie of vier jaar voor promotieonderzoek of drie jaar voor post-docprojecten Hersenbank MS-centra MS-fellowships pilotprojecten reguliere projecten Pilotprojecten Wetenschappelijk onderzoek is vaak gebaseerd op resultaten uit eerdere studies. Soms hebben onderzoekers nieuwe ideeën die zij graag willen onderzoeken, maar waar nog niet eerder onderzoek naar is gedaan en waar dus ook nog geen resultaten uit eerdere studies over bekend zijn. Deze nieuwe 2 3

3 Voorwoord Voorwoord ideeën worden niet getest in een meerjarig project, maar met behulp van een kortdurende pilotstudie. Hiermee probeert de onderzoeker erachter te komen of een bepaald onderzoek daadwerkelijk tot goede resultaten kan leiden. De Stichting MS Research biedt de mogelijkheid voor dit soort onderzoek door middel van een subsidie voor pilots die maximaal één jaar mogen duren. Fellowship en reisstipendium Om jonge onderzoekers in het MS-veld te stimuleren wordt één keer in de drie jaar een fellowship en een reisstipendium uitgereikt. Het fellowship is een persoonsgebonden subsidie voor vier jaar en kan aangevraagd worden door ervaren onderzoekers of artsen. Het reisstipendium biedt jonge onderzoekers de kans om gedurende één jaar onderzoek te doen aan een buitenlands instituut. Indienen van vooraanvraag Beoordeling door WR Uitnodiging voor schrijven van volledige aanvraag Indienen volledige aanvraag Beoordeling door buitenlandse en binnenlandse experts Afwijzing Essentieel in het beoordelen van subsidieaanvragen: de Wetenschappelijke Raad Alle aanvragen worden beoordeeld op kwaliteit, uitvoerbaarheid en relevantie voor MS door een Wetenschappelijke Raad (WR). De leden van de WR worden benoemd voor een periode van vier jaar. Herbenoeming voor een aaneensluitende periode is in principe slechts één keer mogelijk. Wie maken het wetenschappelijk onderzoek mogelijk? Onderzoek naar MS is hard nodig. Maar voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek is veel geld nodig. Dit geld is afkomstig van (particuliere) donaties, periodieke schenkingen, nalatenschappen en giften van bedrijven. Maar ook initiatieven van particulieren hebben het afgelopen jaar bijgedragen aan het financieren van wetenschappelijk onderzoek. Schrijven van reactie door onderzoekers op beoordeling van experts Beoordeling door WR Positief advies Beoordeling door bestuur Toekenning Afwijzing Afwijzing Het wetenschapskatern Om u een goed idee te geven van de stand van zaken van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop het door de Stichting MS Research gesubsidieerde onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit wetenschapskatern samengesteld. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waar onder andere in beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van de 38 projecten en programma s die momenteel worden uitgevoerd met door de Stichting MS Research verstrekte onderzoeksubsidies. De projecten en de laatste resultaten zijn door de onderzoekers zelf beschreven. Voor dit wetenschapskatern is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achter in dit katern een woordenlijst bijgevoegd. Daarnaast staat achter in dit wetenschapskatern een lijst met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd. Start project Indienen tussentijdse rapportage (financieel en wetenschappelijk) halverwege project Beoordeling door WR Afwijzing Stop van project Goedkeuring Voortzetten van project Indienen eindrapportage (financieel en wetenschappelijk) na afronden project Beoordeling door WR Afwijzing Goedkeuring Uitkering van eindeprojectvergoeding 4 5

4 Inhoudsopgave Inhoudsopgave Voorwoord 2 1. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 8 2. MS-centra voor onderzoek Inleiding VUmc MS Centrum Amsterdam ErasMS Rotterdam MS-centrum Limburg De Nederlandse Hersenbank voor MS Inleiding Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Inleiding Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose Proxy-metingen bij multiple sclerose Depressie in MS: de effecten van cognitieve gedragstherapie zelfhulp via internet Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van stemming en cognitieve functies bij mensen met MS Medicijn voor het brein Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS? Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren Inleiding Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de differentiële IFNβ respons in RRMS Multiple sclerose en immunogenetische risicofactoren als markers voor ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden Immunogenetica van MS MicroRNAs in bloedvaten in de hersenen, nieuwe aangrijpingspunten voor de behandeling van MS Onderzoek naar de (dis) functie van monocyten bij multiple sclerose Onderzoek van het immuunsysteem in MS Inleiding De rol van antilichamen tegen neurofilamenten in het ontstaan van schade aan zenuwuitlopers en grijze stof in MS Mechanismen van myeline opname tijdens MS Bestudering van CD8 T lymfocyten in MS-laesies: antigeen specificiteit en functie Antigeen-specifieke remming van MS-inducerende T-cellen door targeting van corticosteroid/antigen-beladen liposomen naar dendritische cellen in de cervicale lymfeklier Circulerende weefselspecifieke macrofagen voor MS diagnose en analyse van behandeling Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming Inleiding Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerose Zuurstofradicalen in MS pathologie: van bron tot oplossing De rol van kinesines in de neurodegeneratieve pathologie van multiple sclerose Versterken van de delta werken van de hersenen Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden Inleiding Optimalisering van IPS celtherapie gericht op remyelinisatie inductie; studies in een model voor multiple sclerose Het identificeren van de stressmarkers voor oligodendrocyten, mogelijke toepassingen van IPS cellen? Onderzoek naar het transport van één van de belangrijkste myeline eiwitten, MBP, naar het myelinemembraan Geslachtshormonen en multiple sclerose: verminderde synthese van moleculen die zenuwcellen beschermen en remyelinisatie bevorderen? Onderzoek naar de rol van het enzym weefseltransglutaminase bij littekenvorming en bij de ontwikkeling van myeline vormende cellen Karakterisering van een microglia fenotype dat remyelinisatie ondersteunt Onderzoek naar de oorzaak van klinische symptomen en ziektebeloop Inleiding Grijze stof pathologie in MS Cognitieve achteruitgang bij MS-patiënten: de hippocampus en thalamus in beeld Functieverlies in MS begrijpen door middel van in vivo maten van functionele connectiviteit en structurele schade De invloed van cortisol op de ernst van MS Karakterisatie van MS-laesies van de Nederlandse Hersenbank Het in beeld brengen van de- en remyelinisatie in de hersenen m.b.v. PET Haalbaarheid van een nieuwe en klinisch waardevolle MRI-techniek voor het afbeelden van myeline in MS-patiënten Kan neurodegeneratie in vivo gemeten worden? Een onderzoek naar de relevantie van op MRI gemeten atrofie van de grijze stof bij MS 85 Functies binnen de wetenschap 88 Woordenlijst 90 Colofon

5 Hoofdstuk 1 Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding Multiple sclerose Multiple sclerose (MS) is een chronische ziekte waarbij ontstekingen ontstaan in het centrale zenuwstelsel, dat bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. Het centrale zenuwstelsel kan bepaalde signalen niet goed verwerken doordat de isolatielaag (myeline) dat rondom de zenuwen zit, is aangetast. Dit kan verschillende uitvalsverschijnselen geven, zoals krachtsverlies, blindheid, extreme moeheid of geheugenproblemen. In de meeste gevallen wordt de diagnose MS gesteld bij mensen tussen de 20 en de 40 jaar oud. MS is een zeer ingrijpende ziekte, niet alleen voor de persoon zelf, maar ook voor de omgeving. Naast de geleidelijke uitval van verschillende lichaamsfuncties brengt de diagnose MS ook veel onzekerheid met zich mee. Dit begint al vroeg in het ziekteproces bij het stellen van de diagnose. Maar ook als de diagnose eenmaal gesteld is, blijft er veel onzekerheid over het beloop van de ziekte. Bij het ontstaan en het beloop van MS speelt een groot aantal verschillende processen een belangrijke rol. Wetenschappelijk onderzoek is noodzakelijk om deze processen te begrijpen en om MS in de toekomst mogelijk te kunnen behandelen of zelfs voorkomen. Drs. ( AiO) jeroen melief Nederlands voor Neuroscience Verschillende vormen van MS MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden. Ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De meest voorkomende variant is relapsing-remitting MS (RRMS). Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben deze variant. RRMS is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin klachten verminderen of zelfs verdwijnen. Vaak gaat deze RRMS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. MS: een auto-immuunziekte Het is nog niet bekend hoe MS precies ontstaat. Wel is duidelijk dat auto-immuniteit een grote rol speelt bij MS. Bij een auto-immuunreactie is het afweersysteem van het lichaam ontregeld en valt het behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aan. Bij MS is myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende laag rondom de zenuwen en zorgt voor een snelle geleiding van signalen die nodig zijn voor het op gang brengen van processen in het menselijk lichaam. Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen verschillende klachten ontstaan. Deze klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte of vermoeidheid) verschillen hierdoor sterk tussen de ene en de andere persoon met MS. Het afweersysteem De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze op te eten. De verschillende cellen van het afweersysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen ieder weer verschillende typen cellen van het afweersysteem activeren of juist remmen. Door verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het afweersysteem een heel complex systeem. Hierdoor is het vaak moeilijk om uit te zoeken wat er precies mis is wanneer het afweersysteem ontregeld is. 8 9

6 Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding MS en de bloed-hersenbarrière Het centrale zenuwstelsel is een heel belangrijk onderdeel van het lichaam. Daarom wordt het beschermd door een barrière die ervoor zorgt dat er geen binnendringers vanuit het bloed de hersenen binnenkomen, de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij van cellen die samen de wand van het bloedvat vormen. Dit bloedvat wordt extra verstevigd door een netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste stoffen uit het bloed kunnen deze bloedhersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat wanneer het afweersysteem actief wordt, dit in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er, ondanks de bloedhersenbarrière, toch iets in de hersenen komt dat daar niet thuis hoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt afweersysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière. Hierdoor kunnen afweercellen uit het bloed toch de hersenen binnen komen, daar ontstekingen veroorzaken en myeline beschadigen. Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van zenuwcellen worden beschermd door myeline. Myeline wordt gemaakt door een bepaald type hersencel, de oligodendrocyt. Oligodendrocyten, die myeline bevatten, wikkelen zich om de zenuwcel en vormen zo de myelineschede. Oligodendrocyten kunnen beschadigd raken of zelfs gedood worden tijdens de aanval op myeline. Op MRI-scans is te zien dat er in gebieden waar myeline beschadigd is, soms nog gedeeltelijk myeline wordt terug gevormd. Er wordt veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt terug gevormd en hoe de aanmaak van myeline mogelijk bevorderd kan worden. goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk om het ziekteproces te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. Belangrijke resultaten tot nu toe Hoewel er nog geen oplossing is waardoor MS genezen kan worden, zijn er in de afgelopen jaren wel belangrijke resultaten geboekt binnen het wetenschappelijke onderzoek naar MS. In de afgelopen jaren zijn de diagnostische criteria voor het beoordelen van MRI aangepast, zodat de diagnose MS nu sneller en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Ook zijn er verschillende medicijnen die het ziekteproces kunnen remmen. Deze resultaten zijn goed merkbaar voor mensen met MS. Maar er worden ook belangrijke resultaten geboekt die niet direct zichtbaar zijn. Er is door wetenschappelijk onderzoek meer bekend over de werking van de bloed-hersenbarrière en over de werking van het afweersysteem in MS. Daarnaast wordt steeds meer bekend over omgevingsfactoren die mogelijke een rol spelen in het ontstaan en het verloop van MS. Wetenschappelijk onderzoek naar MS Zoals hierboven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden van MS. Hoewel er al belangrijke resultaten zijn geboekt, wordt op al deze verschillende gebieden onderzoek gedaan om het ziekteproces van MS te leren begrijpen. Meer kennis over de manier waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te kunnen behandelen en te voorkomen. Beschadiging van zenuwen Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging van de zenuwen zelf op. Deze beschadigingen spelen een belangrijke rol in het ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door MS. Een deel van het wetenschappelijk onderzoek richt zich op het identificeren van de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen worden beschadigd en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen of herstellen. De rol van omgevings- en erfelijke factoren Hoewel nog niet precies bekend is hoe MS ontstaat, is wel bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat nog niet bekend is welke factoren hier precies een rol spelen, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat deze factoren bovendien voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS krijgen is heel klein. Zelfs mensen met precies hetzelfde erfelijke materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek. Hierbij wordt gebruik gemaakt van magnetische velden waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levend persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek naar MS. Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer 10 11

7 Hoofdstuk 2 MS-centra voor onderzoek 2.1 Inleiding De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat ziekenhuizen proberen om de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek en zorg. Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS een langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research. Deze is speciaal bedoeld om het onderzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt. Momenteel worden drie MS-centra in Nederland door de Stichting MS Research gefinancierd, maar het streven is om op korte termijn meerdere centra te ondersteunen. 2.2 VUmc MS centrum Amsterdam Onderzoeksprogramma d MS Neurodegeneratie en neuroprotectie in MS: van molecuul tot kliniek Het VUmc MS Centrum Amsterdam, in 1998 opgericht, is uitgegroeid tot een van de top vijf MS-centra van de wereld en is met al haar expertise hét aanspreekpunt in Nederland voor wetenschappelijke informatie over MS, zowel voor mensen met MS en hun omgeving als zorgverleners. Ongeveer de helft van alle nieuwe MS-patiënten in Nederland komt naar het VUmc MS Centrum Amsterdam voor een behandeling of second opinion. Prof. Dr. chris polman Hoofd MS Centrum VUmc Doel van het centrum Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een toonaangevend (inter)nationaal centrum op het gebied van MS waar hoogwaardig onderzoek, zorg voor patiënten en de opleiding van talenten centraal staan. Het centrum richt zich op de vroege opsporing van MS en behandeling op maat. Bij verschillende afdelingen binnen het VUmc wordt onderzoek gedaan naar MS. De samenwerking tussen de verschillende vakgebieden is één van de sterke punten van het MS-centrum. Samen werken de afdelingen binnen het VUmc MS Centrum Amsterdam aan het verbeteren van de diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandeling van mensen met MS. Daarnaast werken ze aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS. De samenwerkende afdelingen zijn: moleculaire celbiologie en immunologie, radiologie, neurologie, pathologie, revalidatiegeneeskunde, epidemiologie en biostatistiek, klinische chemie en anatomie en neurowetenschappen. Achtergrond van het centrum Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research. De Stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie, die de basis vormden van het centrum (1998β2002). De continuering van het centrum werd gewaarborgd door een tweede programmasubsidie (2002β2006). In de tweede programmasubsidie is ook het MS-MRI Centrum van het VUmc opgenomen. Dit centrum werd al sinds 1995 gesubsidieerd door de Stichting MS Research. In 2006 is door de Stichting MS Research een derde programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd ( ). In 2010 is een vierde programmasubsidie gehonoreerd ( ). Dit verslag behandelt deze vierde programmasubsidie. Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor losse onderzoeksprojecten

8 MS-centra voor onderzoek MS-centra voor onderzoek Programmasubsidie d Het centrale thema Het VUmc MS Centrum Amsterdam is een innovatief onderzoeksprogramma gestart naar de bescherming van hersencellen bij mensen met MS. MS werd tot voor kort gezien als een pure ontstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel. De huidige geneesmiddelen zijn er dan ook op gericht om de ontsteking bij MS-patiënten sterk te verminderen. Dit helpt, maar geneest de ziekte niet. De laatste jaren is duidelijk geworden waarom de therapie niet voldoende is: het verlies van functie van de hersencellen en van de verbindingen tussen hersencellen zorgt ervoor dat MS-patiënten steeds verder achteruit gaan. Door de schade en het verlies van hersencellen tegen te gaan, verwachten de onderzoekers van het VUmc MS Centrum Amsterdam dat zowel de neurologische achteruitgang als het geheugenverlies kan worden aangepakt. Het VUmc MS Centrum Amsterdam heeft er voor gekozen om gezamenlijk onderzoek te doen naar het voorkomen en herstellen van beginnende schade aan hersencellen bij MS. Als een van de weinige MS-centra in de wereld beschikt het MS-centrum in Amsterdam over alle benodigde expertise om dit lastige, maar heel belangrijke onderzoek aan te pakken. Om schade aan hersencellen te voorkomen is het van belang beter te begrijpen hoe deze schade ontstaat. Hiervoor is nog veel onderzoek nodig. Hopelijk komen we met het onderzoek van de komende jaren tot een behandeling die niet alleen het aantal ontstekingen vermindert, maar ook hersencellen beschermt of beschadigde hersencellen herstelt. Daarnaast willen we graag onderzoeken hoe we de gevolgen van vergevorderde schade aan hersencellen voor mensen met MS zoveel mogelijk kunnen beperken. Binnen deze programmasubsidie werken de verschillende afdelingen nauw met elkaar samen in vier onderzoekslijnen, elk gericht op een onderdeel van dit werk. Zo hopen we voor alle mensen met MS, of ze nu pas de diagnose hebben gekregen of al lang met de gevolgen van MS leven, kennis te vergaren die voor hen van belang is. De onderzoekslijnen Het eerste jaar van een nieuwe onderzoeksubsidie staat veelal in het teken van het opstarten van het onderzoek en opzetten van nieuwe technieken. 1. Innovatie Doel We zoeken binnen deze innovatieve onderzoekslijn naar potentiële aangrijpingspunten voor behandelingen om hersenschade te herstellen of hersencellen te beschermen tegen schade. In deze onderzoekslijn wordt gebruik gemaakt van diverse cel- en weefselkweekmodellen die relevant zijn voor MS om het proces van celschade en verlies in elk detail te onderzoeken. Resultaten In een celkweeksysteem wordt onderzocht of verschillende soorten macrofagen, een ontstekingsceltype waarvan bekend is dat het betrokken is bij schade aan de myelinelaag rondom zenuwuitlopers, ook een rol spelen bij schade aan zenuwcellen of wellicht herstel van zenuwcellen na schade. Er is een kweeksysteem opgezet en onderzoek in het komende jaar moet antwoord geven op deze vragen. Astrocyten zijn steuncellen van de hersenen die 70% van het hersenvolume uitmaken. In ontstekingshaarden bij MS zwellen deze astrocyten op, waarna ze `reactieve astrocyten` worden genoemd. Het idee is dat deze cellen in hun reactieve toestand herstel na de ontsteking bemoeilijken. We onderzoeken of we de reactieve status kunnen remmen om op die manier de zenuwcellen beter te beschermen. Hiervoor zijn de cellen gekweekt in de aanwezigheid van FTY720P, de werkzame stof van het nieuwe orale geneesmiddel voor MS: fingolimod. Resultaten van deze studie tonen aan dat reactieve astrocyten in aanwezigheid van FTY720P minder ontstekingscellen aantrekken over een laag hersenendotheelcellen. Een eiwit op het oppervlak van hersenendotheelcellen, de S1P5 receptor, is betrokken bij het in stand houden van de integriteit van de bloed-hersenbarrière. Dit is van belang omdat we zo wellicht actief de bloed-hersenbarrière kunnen verstevigen waardoor we afbraak van zenuwen kunnen voorkomen. Begeleider Prof. dr. Elga de Vries 2. Vertaling Doel De fundamentele bevindingen vanuit onderzoekslijn 1 (in cellen, modellen voor MS en weefsels) worden in deze onderzoekslijn vertaald naar de mens. Tegelijkertijd wordt gestart met het bestuderen van de effectiviteit van bestaande geneesmiddelen. Deze middelen worden ook met succes gebruikt bij andere ziektes met hersenschade, zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer. Ook wordt er gekeken naar het effect van braintraining om het geheugenverlies bij MS-patiënten te beperken. Resultaten In deze onderzoekslijn is er onder andere gekeken naar mitochondriën. Mitochondriën zijn de energiecentrales van cellen. Recent onderzoek laat zien dat er uitgebreide mitochondriële veranderingen optreden in de hersenen van mensen met MS. Mitochondriën in beschadigde gebieden functioneren niet goed, wat mogelijk veroorzaakt wordt door de productie van schadelijke zuurstofdeeltjes door microgliacellen en geïnfiltreerde ontstekingscellen. Als mitochondriën in de zenuwen niet meer goed werken kunnen zenuwen afsterven, waardoor MS-patiënten meer klachten krijgen. Recent hebben we een eiwit geïdentificeerd waarmee het disfunctioneren van de mitochondriën in de hersenen van MSpatiënten kan worden verklaard. Om resultaten uit het fundamentele onderzoek van de onderzoekslijn Vernieuwing in de toekomst te kunnen vertalen naar mensen, zijn we gestart met het verzamelen van weefselmateriaal om de bevindingen te testen. We hebben inmiddels van 41 MS-patiënten en 7 gezonde controles, weefsel van het ruggenmerg gekleurd en gekarakteriseerd, zodat we de rol van macrofagen kunnen gaan bestuderen. MS is een zeer heterogene ziekte. Dat wil zeggen dat verschillende ziekteprocessen bij verschillende patiënten een rol spelen. We doen onderzoek naar SNPs, dit zijn variaties in het erfelijk materiaal, die een bepaald ziekteproces, ofwel MS-fenotype, mede kunnen sturen. Begeleider Dr. Jeroen Geurts 3. Verbeelding Doel In deze onderzoekslijn wordt neurodegeneratie via MRI in beeld gebracht en bestudeerd via nauwkeurige metingen. Hierbij wordt gekeken hoe de neurodegeneratie samenhangt met de andere afwijkingen die bij MS in het hersenweefsel optreden. Vervolgens wordt ook onderzocht of de neurodegeneratie en haar relaties met de andere veranderingen in de loop van het ziekteproces veranderen en of er hierin verschillen zijn tussen ziektetypen. Resultaten Voor dit onderzoek wordt met MRI onderzocht op welke manier atrofie (het krimpen van het hersenweefsel) samenhangt met andere veranderingen door MS, zoals het aantal laesies in de hersenen en/of het ruggenmerg. Daarnaast kijken we of we ziekteverschijnselen kunnen relateren aan deze veranderingen in het weefsel. Om dit goed in beeld te brengen zijn we nieuwe technieken aan het ontwikkelen om MRI-beelden te maken en te analyseren. Deze ontwikkelingen zijn inmiddels voltooid en de metingen bij MS-patiënten en gezonde proefpersonen zijn begonnen. Tot nu toe, zijn rond de vijftig patiënten en gezonde personen onderzocht. Bij de werving van alle proefpersonen en de uitvoering van 14 15

9 MS-centra voor onderzoek MS-centra voor onderzoek de neurologische en radiologische metingen en onderzoeken bij deze mensen, werken we nauw samen met de onderzoekers van onderzoekslijn 4. Een belangrijk aspect van de samenwerking met onderzoekslijn 4 betreft de vraag of bij patiënten die al lange tijd MS hebben, de neurodegeneratie meer uitgesproken is, of sterker samenhangt met de ontstekingen, of juist niet. Hierover is nog weinig bekend. Daarom onderzoeken we nu specifiek een groep mensen die al lange tijd de ziekte hebben. Deze patiënten vergelijken we niet alleen met patiënten die de ziekte korter hebben, maar we kijken ook binnen deze groep welke verschillen er zijn tussen mensen met veel en weinig invaliditeit. De meeste middelen tegen MS verminderen wel de ontsteking, maar hebben geen of weinig effect op de afbraak van zenuwweefsel of op de verslechtering van cognitie. We onderzoeken of het nieuwe middel Tysabri het hersenweefsel in enige mate kan beschermen tegen deze schade. We zijn begonnen met een patiëntenonderzoek dat 18 maanden duurt. Hierbij kijken we bij patiënten die begonnen zijn met het middel Tysabri of bij hen de hersenschade beperkt blijft en of het middel gunstige effecten heeft op de cognitieve vermogens (geheugen, aandacht, concentratie). Van de 60 deelnemers, die meedoen aan het onderzoek zijn de eerste metingen nu verzameld. Managementteam Prof. dr. Frederik Barkhof Prof. dr. Christien Dijkstra Prof. dr. Chris Polman Prof. dr. Paul van der Valk VU Medisch Centrum, Amsterdam Startdatum vanaf oktober 2010 Het VUmc MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van oktober 2010 tot oktober 2014 krijgt het centrum de vierde programmasubsidie van de Stichting MS Research (09-358d). Begeleider Dr. Hugo Vrenken vanaf 1 oktober 2010 e voor 2 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot oktober Verbetering Doel In deze onderzoekslijn wordt gezocht naar nieuwe manieren om neurodegeneratie bij mensen met MS te meten. Zo wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van OCT. Met deze oogscan kan in zeer korte tijd de schade van de oogzenuw in beeld gebracht worden. De hoeveelheid schade aan de oogzenuw in de tijd is een maat voor de hoeveelheid schade in de hersenen en dus voor het afsterven van zenuwcellen oftewel neurodegeneratie. Verder wordt er gekeken welke biomarkers (meetbare stoffen in het bloed en in het hersenweefsel van patiënten) een maat zijn voor de (hoeveelheid) schade in de hersenen. Ook worden de verschillende testen voor het meten van geheugenverlies onderzocht op hun effectiviteit bij mensen met MS. Resultaten We zijn begonnen met een groot cohort om het verloop van de ziekte MS goed te kunnen bestuderen. Hierbij worden patiënten geselecteerd die langer dan 20 jaar MS hebben. Zowel MRI, als OCT en biomarkers worden meegenomen in dit onderzoek. De gegevens van dit cohort worden onder andere gebruikt om neurodegeneratie te meten. Er is veel tijd gaan zitten in het opzetten en organiseren van dit cohort patiënten. Nu alles goed loopt, kunnen we langzamerhand de resultaten gaan bekijken. Begeleider Dr. Joep Killestein onderzoekers programmasubsidie d MS (vanaf 1 oktober 2010) Drs. Daphne Vogel, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie Drs. Philip Nijland, afdeling Pathologie Drs. Melissa Pinheiro, afdeling Moleculaire celbiologie en immunologie Drs. Martijn Steenwijk, afdeling Radiologie Drs. Oliver Wiebenga, afdeling Radiologie Drs. Lisanne Balk, afdeling Neurologie Drs. Eva Strijbis, afdeling Neurologie Drs. R. Klaver, afdeling Anatomie en neurowetenschappen Dr. Axel Petzold, afdeling Neurologie 16 17

10 MS-centra voor onderzoek MS-centra voor onderzoek 2.3 ErasMS Rotterdam Onderzoeksprogramma Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek en MS vanaf de (05-490b MS en c MS) eerste aanval In 2012 viert het MS-centrum ErasMS haar 10-jarig bestaan. In toenemende mate fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, erfelijkheid, zwangerschap bij MS, (agressieve) varianten van MS en MS bij kinderen. Op het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. Binnen het ErasMS zijn twee MS-verpleegkundigen en een kinder MS-verpleegkundige werkzaam. Zij informeren patiënten over hun aandoening en leren patiënten beter met hun ziekte om te gaan. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. In Nederland werd veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en de media. Met diverse mensen uit de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten. Achtergrond van het centrum De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier aanwezig is op gebied van het afweersysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden door deze onderzoeksscholen cursussen voor biomedische onderzoekers en symposia over MS georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse Europese landen deelnamen. Voorts participeert het MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen. De derde programmasubsidie - MS vanaf de eerste aanval - voor het MS-Centrum ErasMS ging van start op 1 oktober Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in Rotterdam werd opgestart op het gebied van het thema Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle patiënten die hiervoor toestemming geven, wordt materiaal verzameld zoals serum en cellen uit het bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomarkers in het laboratorium. Onderzoekslijnen en bereikte resultaten MS bij kinderen Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een deel van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts-onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan onderzoeksprojecten in Amerika en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF), heeft hierbij een coördinerende functie. Een voorbeeld van deze internationale samenwerking is de Europese richtlijn voor de behandeling van kinderen met MS, die tot stand kwam dankzij een bijeenkomst voor de Europese onderzoekers in Rotterdam. Op dit moment ligt de aandacht op het onderzoeken van het DNA van Nederlandse en Canadese kinderen met MS op bepaalde risicogenen zoals die nu bekend zijn bij MS. Dit gebeurt in samenwerking met het Hospital for Sick Children in Toronto en de afdeling Genetische Epidemiologie van het Erasmus MC. Het onderzoek naar MS en verwante aandoeningen bij kinderen ging in 2007 van start. Alle kinderen met een eerste aanval van demyelinisatie van het centraal zenuwstelsel in Nederland worden geïncludeerd en vervolgd. Hierdoor weten we nu dat deze aandoeningen bij 0,66 van de kinderen in Nederland voorkomt. Deze data werden recent gepubliceerd. In 2009 werd een artikel gepubliceerd in een kinder-neurologisch tijdschrift over de aanwezigheid van vermoeidheid en depressie bij kinderen met MS, in tegenstelling tot bij kinderen met ADEM. Verder werden er twee artikelen geaccepteerd in een gerenommeerd neurologisch tijdschrift over de waarde van de verschillende MRI-criteria om aan de hand van de eerste MRI de diagnose MS bij kinderen te voorspellen en te onderscheiden van ADEM. ADEM (Acute Disseminated EncephaloMyelitis) is een zeldzame variant van MS. Deze aandoening komt meestal maar één keer in een leven voor en frequenter bij kinderen. Er werd onderzoek verricht naar de overeenkomsten en verschillen van ADEM bij volwassenen en kinderen. Een andere zeldzame variant van MS (bij kinderen en volwassenen) waar onderzoek naar wordt verricht is neuromyelitis optica (NMO, of de ziekte van Devic). ErasMS heeft hiervoor een expertisecentrum opgericht en samen met Sanquin een bloedtest ontwikkeld. Deze test wordt nu landelijk ingezet om het stellen van de diagnose neuromyelitis optica te vereenvoudigen en deze te kunnen onderscheiden van MS. Onderscheid tussen MS en NMO is belangrijk aangezien de therapie verschilt. MS en omgevingsfactoren Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus (EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. EBV is reeds door meerdere studiegroepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze rol binnen het ontstaan van MS nog steeds onduidelijk is. Dr. Naghmeh Jafari heeft samen met anderen gekeken naar aanwijzingen voor de aanmaak van antistoffen tegen EBV in het hersenvocht. In deze studie vonden zij geen aanwijzingen hiervoor. De resultaten hiervan zijn in september 2010 gepubliceerd in een virologisch tijdschrift. In een ander reeds gepubliceerd onderzoek is gekeken of het roken van sigaretten van invloed is op het ontstaan van MS bij mensen met meerdere MS-patiënten in de familie. Verder is er onderzoek verricht naar de relatie tussen specifieke risico-genen en EBV en de combinatie hiervan. Er zijn aanwijzingen dat er gemeenschappelijke genen bestaan die zorgen dat mensen zowel hoger risico op MS als op EBV infectie hebben. Deze resultaten zijn door dr. Naghmeh Jafari en haar collega s in november 2010 gepubliceerd. Dr. Naghmeh Jafari is op 20 januari 2012 gepromoveerd op haar onderzoek naar risicofactoren betreffende het ontstaan en beloop van MS. Drs.Tessel Runia onderzoekt de rol van vitamine D op het ziektebeloop van MS. Het blijkt dat een laag vitamine D-gehalte in het bloed de kans op een MS-schub vergroot. Deze resultaten zullen binnenkort worden gepubliceerd. Momenteel loopt een groot onderzoek waarbij patiënten met een oogzenuwontsteking (vaak een eerste aanval van MS) behandeld worden met een hoge dosis vitamine D. Er wordt gekeken of vitamine D de verdunning van de zenuwvezellaag in het netvlies bij zo n oogzenuwontsteking kan tegengaan. Ook is er de hoop om een tweede aanval, dus de diagnose MS, uit te stellen. Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom werd een post-doc immunoloog, dr. Marvin van Luijn, aangesteld teneinde het samenspel van deze omgevingsfactoren met het afweersysteem te onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsysteem beter te kunnen uitlezen. De post-doc zet zich momenteel in om met de modernste technieken de 18 19

11 MS-centra voor onderzoek MS-centra voor onderzoek karakteristieken en functie van ontstekingscellen in het bloed van MS-patiënten beter in kaart te brengen. Remming van dit soort cellen is tot nog toe de enige waardevolle therapie gebleken voor MS. Maar het moet nog veel beter. Een belangrijk doel is om het meten van specifieke ontstekingscellen aan te wenden als biomarkers voor de ziekte, bijvoorbeeld bij voorspelling van een goed of slecht beloop. Ook proberen we de immuunfunctie van bepaalde genen die geassocieerd zijn met MS in ontstekingscellen te ontrafelen en hoe deze een negatieve rol kunnen spelen in het ziekteproces. MS en erfelijkheid MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA variaties zijn inmiddels een aantal bekende genen geïdentificeerd. Deze variaties verhogen het risico om MS te krijgen een beetje. Ook werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht wordt doorgegeven. Onder leiding van prof. dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers een nieuw gen gevonden dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van MS, echter moet validatie van deze bevinding nog plaatsvinden. Inmiddels is ook een familielid van dit gen geassocieerd met MS. Deze vondst is een doorbraak omdat het gen mogelijk een rol speelt bij de aftakeling die optreedt in de loop van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn allen gerelateerd aan het afweersysteem. De nieuw ontdekte genen, Kif-1b en Kif-21b, komen echter met name tot expressie in het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over de lange zenuwvezels in de hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neurodegeneratieve processen bij MS een rol spelen en biedt belangrijke uitganspunten voor verder onderzoek. Deze onderzoekslijn is nauw verweven met het onderzoek van drs. Karim Kreft ( MS). Dr. Evert Verbraak en drs. Karim Kreft hebben onderzoek verricht naar de expressie en lokalisatie van de neuronale Kif-1b en Kif-21b MS-risicogenen. Hiervoor werd hersenmateriaal van gezonde, niet demente controles, MS-patiënten en patiënten met de ziekte van Alzheimer verzameld met behulp van de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal werd onderzocht of de genen verschillen in de hoeveelheid waarin het aangemaakt wordt tussen deze drie patiëntengroepen. Tevens hebben we gekeken of de verschillen in hoeveelheid mogelijk veroorzaakt worden door de gevonden genetische variatie in deze genen. Verder wordt onderzocht waar het eiwitproduct van dit gen tot expressie komt in de hersenen van deze patiëntengroepen. We hebben gevonden dat een hoge expressie van dit eiwit ertoe leidt dat patiënten met MS sneller achteruitgaan. Dit is onafhankelijk van de variaties in de genen voor de Kif s. Momenteel onderzoeken we of deze eiwitten ook meer tot expressie komen in de afwijkingen (laesies) in de hersenen van MS-patiënten. Tevens willen we onderzoeken waarom het nadelig is als er veel van dit eiwit tot expressie komt. Voorspellen van MS In september 2006 werd een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse academische ziekenhuizen, om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch verder te vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet de PROUD studiegroep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden zowel klinische gegevens van patiënten, als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en bewaard voor latere analyse. Ruim 200 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op dit moment is dr. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen deze groep en gezonde controles. Ook zullen dr. Jafari en drs. Runia in deze groep het verband tussen vitamine D en vermoeidheid onderzoeken. Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand cohort van CIS-patiënten verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans gehad en zijn poliklinisch vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen dit patiëntencohort heeft onder andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd en een nieuw MRI-criterium onder de aandacht gebracht. Ook zijn de nieuwe diagnostische criteria voor het stellen van de diagnose MS getest in onze CIS-populatie. Het bleek dat met behulp van de nieuwe criteria de diagnose MS sneller te stellen is, wat voor de patiënten een periode van onzekerheid kan wegnemen. Biomarkers voor MS Dr. Marcel Stoop maakt in zijn onderzoek gebruik van hypermoderne analysetechnieken die het mogelijk maken in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over biologische processen die een rol spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS verhoogd voorkwamen, wat recentelijk heeft geleid tot publicaties in wetenschappelijke tijdschriften. Verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie aanwezig in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve manier bepaald door middel van een immuunassay. Daarnaast zijn met de meest geavanceerde proteomics-technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen patiënten met verschillende soorten MS (Primair Progressief versus Relapsing Remitting). Hieruit bleek dat er eigenlijk weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten in ruggenmergvloeistof tussen de verschillende soorten MS, alhoewel de gevonden verschillen wel zeer interessant zijn. Onder andere een eiwit dat belangrijk zou kunnen zijn bij het remyelinisatie proces in MS alsmede een eiwit gerelateerd aan de vitamine-d-homeostase in het lichaam werden namelijk in veel lagere concentraties aangetroffen in Primair Progressieve MS. Deze resultaten zijn inmiddels gevalideerd met andere analysetechnieken. Marcel Stoop promoveerde op dit onderzoek in 2010 bij prof. dr. R.Q. Hintzen. De meest recente proteomics-experimenten zijn uitgevoerd om het effect van behandeling van Relapsing Remitting MS op de eiwitten in ruggenmergvloeistof te bepalen. Hiervoor werd ruggenmergvloeistof afgenomen voordat de behandeling met Tysabri begon en een jaar later nogmaals. Hieruit bleek dat een zeer groot deel van de ontsteking-gerelateerde eiwitten in lagere concentraties aanwezig zijn na behandeling met Tysabri. Validatie experimenten met andere massa spectrometrietechnieken hebben deze resultaten bevestigd. Proteomics van Clinically Isolated Syndromes (CIS, het voorstadium van MS) en exosomen (door weefsel geproduceerde kleine blaasjes) in de ruggemergvloeistof zijn de aandachtspunten voor de toekomst. Deze exosomen zijn direct afkomstig van het weefsel wat door de ziekte wordt aangetast, waardoor de eiwitten in deze exosomen zeer interessant zouden kunnen zijn met betrekking tot de ziekteprocessen in MS. s Dr. Marvin van Luijn, post-doc, afdeling Immunologie Dr. Marcel Stoop, post-doc, afdeling Neurologie Dr. Naghmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie Drs. Tessel Runia, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie Drs. Immy Ketelslegers, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie Drs. Danielle van Pelt. arts-onderzoeker, afdeling Neurologie Drs. Julia Mescheriakova, arts-onderzoeker, afdeling Neurologie Drs. Karim Kreft, aio, afdeling Neurologie Drs. Vaibahv Singh, aio, afdeling Neurologie Management en aansturing onderzoek Prof. dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog Prof. dr. Jon Laman, immunoloog Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam 20 21

12 MS-centra voor onderzoek MS-centra voor onderzoek Startdatum van het centrum: juli Programmasubsidie Verlenging programmasubsidie b c Sinds 1 oktober 2011, ,- voor twee jaar, met uitzicht op een 2-jaarlijkse verlenging tot oktober MS centrum Limburg MS Het MS-centrum in Limburg is in april 2010 van start gegaan. De programmasubsidie voor dit centrum wordt met name gebruikt voor de ondersteuning van wetenschappelijke projecten van promovendi van het Academisch MS Centrum Limburg door twee gespecialiseerde verpleegkundigen. De projecten die in 2011 door de verpleegkundigen zijn ondersteund, zijn: Solarium studie van de promovendi Anne Hilde Muris, Stephanie Knippenberg en Evelyn Peelen - Immunologische studie van een hoge dosis vitamine D als extra medicatie bij Interferon-bèta 1a. - Ondersteuning van het OCT project bij MS-patiënten die medicatie krijgen in de vorm van een copolymeer in vergelijking met mensen die deze medicatie niet krijgen. - Het effect van de hoeveelheid vitamine D op specifieke cellen van het afweersysteem (T- en B-cellen) bij verschillende vormen van MS. Het ondersteunen en het opzetten en vervolmaken van een uitgebreide DATA-BASE betreffende vitamine D in MS. Het geven van informatie aan MS-patiënten ten aanzien van ontwikkelingen op het gebied van immunomodulatie (geneesmiddelen die het afweersysteem en hiermee het ziekteproces kunnen remmen). Verpleegkundigen M. Bruinen L. van Gennip Aansturing Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog Orbis Medisch Centrum, Sittard Startdatum 1 april ,

13 Hoofdstuk 3 De Nederlandse Hersenbank voor MS 3.1 Inleiding Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is om bij levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MSonderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld. 3.2 Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose MS dr. Inge Huitinga Directeur Nederlandse Hersenbank De Nederlandse Hersenbank (NHB) voor MS heeft tot doel om wereldwijd goed gedocumenteerd humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof) van MS-patiënten en controles uit te geven aan MS-onderzoek. De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven registreren als hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie snel na overlijden plaatsvinden. Het weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd tussen het overlijden en de obductie van gemiddeld 6,5 uur. Door deze korte tijd is het hersenmateriaal van de NHB van hoge kwaliteit, een voorwaarde voor onderzoekstechnieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie in MS blootleggen. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, dat zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het weefsel is aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun onderzoek. In geval van MS worden de hersenen na het overlijden eerst met MRI gescand, zodat de MRI-beelden kunnen worden vergeleken met microscopische beelden. Hierdoor kunnen MS-afwijkingen die niet met het blote oog zichtbaar zijn toch worden uitgenomen. Het donorbestand van de NHB bestaat momenteel uit bijna 2700 geregistreerde donoren, waarvan 470 MS- en 1517 controleregistraties. Het aantal hersendonor-registraties van mensen met MS is relatief hoog in vergelijking met andere ziektebeelden en neemt per jaar stabiel toe met nieuwe registraties. Opvallend is dat het aantal controledonoren het afgelopen jaar verdrievoudigd is, wat ook voor MS-onderzoek heel belangrijk is: het controle-hersenmateriaal kan als vergelijking dienen voor de gevonden afwijkingen in het MS-hersenmateriaal. In 2011 hebben we de DVD over de NHB en MS De Oplossing zit in de Hersenen die in 2007 is uitgebracht opnieuw laten persen, aangezien we door de eerste druk heen waren. Daarnaast heeft de Nederlandse Hersenbank een voorlichtings-dvd gemaakt over de Hersenbank en het belang van hersenonderzoek wat mogelijk meehelpt het aantal donoren te vergroten. De NHB heeft in de afgelopen 25 jaar meer dan 3500 obducties verricht, waarvan meer dan 200 MS- en bijna 1200 controle-obducties. Gemiddeld heeft de NHB 10 MS-obducties per jaar. Eigenlijk zijn er veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen. In de afgelopen twee jaar heeft de NHB meer dan 1950 stukjes MS-weefsel kunnen uitgeven aan 31 MS-projecten in binnen- en buitenland. Het onderzoek richt zich op vele onderwerpen, zoals het zoeken naar een mogelijke betrokkenheid van virussen bij MS, de functie van de bloed-hersenbarrière en mechanismen van ontstaan en herstel van MS-ontstekingen zoals demyelinisatie en remyelinisatie, grijze stof laesies, B- en T-cellen in MS, stamcellen, man/vrouw verschillen in MS en eiwit- en genexpressie studies. In het jaarverslag en op de website van de NHB staat alle informatie over de onderzoeksresultaten behaald met NHB weefsel en de daaruit voortgekomen publicaties

14 De Nederlandse Hersenbank voor MS De Nederlandse Hersenbank voor MS Deelnemers Dr. Inge Huitinga, directeur Hersenbank, projectleider (0,5 dag per week) Michiel Kooreman, coördinator analisten (1,25 dagdeel per week) Afra van den Berg, analist (0,75 dagdeel per week) Paul Evers, analist (0,75 dagdeel per week) Marleen Rademaker, management assistent (0,5 dag per week) Petra Brom, secretaresse (0,5 dag per week) De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands voor Neurowetenschappen in Amsterdam Startdatum Sinds januari De subsidie is per december 2009 met 2 jaar verlengd ,- voor 2 jaar, met intentie tot verlenging met 2 jaar 26 27

15 Hoofdstuk 4 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 4.1 Inleiding Bij onderzoek naar mogelijk nieuwe geneesmiddelen en behandelingen is het belangrijk dat dit zo min mogelijk risico s met zich meebrengt voor de aan het onderzoek deelnemende persoon. Daarom wordt dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar mogelijk nieuwe behandelingen in het algemeen in 3 fasen plaats. In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase-i onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen of de behandeling wel een gunstig effect heeft op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase-ii onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Het doel van dit fase-iii onderzoek is om de in het fase-ii onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase-iii onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek vaak meer dan 10 jaar in beslag. Na registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase-iv onderzoek plaatsvinden. Met dit onderzoek wordt bepaald of het geneesmiddel ook werkt bij andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is. Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de patiënt zelf. Het onderzoek beschreven in paragraaf 4.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS. Prof. dr. R.Q. Hintzen Hoofd MS Centrum ErasMS Vragenlijsten worden vaak gebruikt om van MS-patiënten te horen hoe het met hen gaat. Uit een kleine studie bleek dat de uitkomsten hiervan vaak niet betrouwbaar zijn en dat mensen uit de directe omgeving in veel gevallen vaak beter kunnen beoordelen wat de invloed van een ziekte op het dagelijks leven van de persoon met MS is. In het onderzoek beschreven in paragraaf 4.3 wordt uitgebreider gekeken of het betrekken van zogenaamde proxy-respondenten bij de beoordeling van de gezondheidstoestand leidt tot betrouwbaardere gegevens voor een arts. In het onderzoek in paragraaf 4.4 worden de effecten van een internet-zelfhulpcursus bij klachten van depressie en angst geëvalueerd. In paragraaf 4.5 gaat het om een heel ander soort onderzoek. Hierin wordt gekeken of depressie en problemen met het geheugen en concentratie verminderd kunnen worden door mensen voeding met daarin veel tryptofaan te geven. Een probleem van de meeste medicatie die in de behandeling van MS wordt gebruikt, is dat deze medicatie niet specifiek in de hersenen terecht komt, maar door het hele lichaam wordt verspreid. In paragraaf 4.6 wordt een studie beschreven waarin onderzoek gedaan wordt naar een drager die medicijnen in de hersenen af moet leveren. Er zijn aanwijzingen dat worminfecties beschermend kunnen werken bij MS. Aangezien het niet erg aantrekkelijk is om mensen te behandelen met levende wormen, wordt in de studie in paragraaf 4.7 onderzocht welke bestanddelen van de worm werkzaam zijn tegen de ontstekingen

16 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën 4.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de MS diagnose Mw. drs. Jiska Kempen Het onderzoek bestaat uit twee delen: 1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten, zoals lopen, cognitieve taken en sociale bezigheden, uit te voeren; 2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen. Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt ervaart bij het dagelijks functioneren. Revalidatieartsen, fysiotherapeuten, ergotherapeuten, MS-verpleegkundigen en onderzoekers die werken op een afdeling revalidatiegeneeskunde zijn in de eerste plaats geïnteresseerd in het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de ziekte zal gaan verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast. Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS-patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden die een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project is deze groep patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we goed zien hoe het functioneren in de tijd verandert en wat de oorzaken hiervan precies zijn. In de eerste tien jaar na de definitieve diagnose, blijken MS-patiënten meer achteruitgang te tonen in het fysieke functioneren dan in het cognitieve en sociaal functioneren. De neurologische stoornissen, uitgedrukt in de EDSS-score en het fysiek functioneren, gemeten met SF36, blijken in tien jaar behoorlijk slechter te worden. Ook blijkt uit het FUPRO-MS-onderzoek dat de achteruitgang bij mensen met primair progressieve MS (PPMS) groter is dan bij mensen met relapsing-remitting MS (RRMS). Bij de start is het verschil tussen de RRMS en de PPMS groep al 18 punten op een schaal van 0 tot 100 en dit verschil wordt in de loop van de tijd groter. De snelheid van cognitieve veranderingen bedraagt in tien jaar ongeveer tien punten op een schaal van 0 tot 100 en zijn de RRMS groep en de PPMS groep nagenoeg gelijk. Deze cognitieve score is gebaseerd op vijf vragen over het begrijpen, verbaal en non-verbaal taalgebruik, de wijze van omgaan met ander mensen, het oplossen van problemen en het geheugen. Ook de deelname aan sociale activiteiten verandert in tien jaar. Bij mensen met RRMS verandert dit heel licht (3 punten op een 100-punten schaal), maar bij mensen met PPMS verandert dit ongeveer 15 punten in tien jaar. Een van de onderzoeken had tot doel om te bepalen of er een relatie was tussen de ervaren vermoeidheid en de energie die nodig is tijdens fysieke inspanning, namelijk lopen. Onze resultaten tonen aan dat een toename in ervaren vermoeidheid of een hoger energieverbruik, leidt tot een afname in het fysiek functioneren. Echter, de vermoeidheid die ervaren wordt, lijkt meer centraal bepaald (aansturing van de spieren), terwijl het energieverbruik tijdens het lopen meer een maat lijkt voor perifere vermoeidheid (gebruik van spieren) of fitheid. Tevens hebben we kunnen aantonen dat de loopsnelheid, gemeten over een afstand van tien meter, een goede maat is om te bepalen hoe goed mensen binnen- en buitenshuis kunnen lopen. Begeleiders Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts Afdeling revalidatiegeneeskunde VU Medisch Centrum, EMGO voor onderzoek naar gezondheid en zorg, VU en VU Medisch Centrum, MS Centrum Amsterdam maart november , MS 4.3 Proxymetingen bij multiple sclerose Het doel van deze studie is om inzicht te krijgen in overeenkomsten en verschillen tussen mensen met multiple sclerose (MS) en hun naasten (zogenaamde proxy-respondenten) bij het beoordelen van de gezondheidstoestand. Daarnaast wordt onderzocht welke factoren daarop van invloed zijn. MS is een chronische ziekte van de hersenen en het ruggenmerg. Het verloop van MS is onvoorspelbaar en de invloed op het dagelijks leven kan sterk wisselen. Omdat er tot nu toe geen genezing voor MS is gevonden, is de behandeling vooral gericht op het verminderen van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. Het is daarom belangrijk dat die invloed op een goede en betrouwbare manier wordt gemeten. In de afgelopen jaren is er een toenemende erkenning voor vragenlijsten die door mensen met MS zelf worden ingevuld (zelfrapportage vragenlijsten). De betrouwbaarheid en juistheid van de uitkomsten kunnen worden beïnvloed wanneer er, als gevolg van MS, cognitieve beperkingen (zoals bijv. geheugenen concentratieproblemen) of stemmingsproblemen (zoals bijv. een depressie) optreden. Een alternatief kan zijn om mensen uit de omgeving van de persoon met MS te betrekken bij de beoordeling van de gezondheidstoestand (zogenaamde proxy-respondenten). Eerdere studies hebben aangetoond dat partners geschikte proxy-respondenten zouden kunnen zijn wanneer het gaat om het beoordelen van de invloed van de ziekte op het dagelijks leven. Wel zijn er in de vragenlijsten, met name over psychologische problemen, soms grote verschillen gevonden tussen de persoon met MS en zijn of haar partner. Geprobeerd wordt om deze verschillen te verklaren met behulp van informatie die is verzameld over de persoon met MS maar ook over de partner. In het verklaren van de verschillen komt duidelijk naar voren dat, zowel op lichamelijke schalen als psychologische schalen, de zorglast van de partner de grootste rol speelt. Bij een grotere zorglast van de partner wordt het verschil tussen de persoon met MS en zijn of haar partner groter. Daarnaast hebben ook het cognitief functioneren van mensen met MS en stemmingsproblemen bij degene met MS én ook stemmingsproblemen van partners, invloed op de overeenstemming. In de toekomst willen we gaan kijken of er in de tijd ook veranderingen optreden in die overeenstemming en of er uitkomsten zijn die ontwikkelingen in de tijd kunnen voorspellen

17 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën s Judith Sonder MSc Drs. Libertje Bosma Drs. Rosa Boeschoten Begeleiders Dr. Dirk Knol, statisticus Prof. dr. Chris Polman, neuroloog Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog / epidemioloog MS Centrum van het VU Medisch Centrum Amsterdam : september september ,- 4.4 Depressie in MS: de effecten van cognitieve MS gedragstherapie zelfhulp via internet Overige projectgroepleden Dr. Patricia van Oppen, GZ-psycholoog Prof. dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar Prof. dr. Bernard Uitdehaag, neuroloog/epidemioloog Prof. dr. Chris Polman, neuroloog Dr. Emma Collette, psycholoog Prof. dr. Aartjan Beekman, psychiater Prof. dr. Pim Cuijpers, psycholoog VU Medisch Centrum & GGZ ingeest, Amsterdam april april ,- Het VU Medisch Centrum (VUmc) voert in samenwerking met GGZinGeest een onderzoek uit naar de effecten van internettherapie op depressieve klachten bij mensen met MS. De internettherapie Minder Zorgen genaamd betreft een probleem-oplossende therapie. De kortdurende web-based cognitieve gedragstherapie duurt 5 weken en is gericht op het aanpakken van problemen en zorgen. Depressieve klachten komen vaak voor bij mensen met MS. Voor mensen met MS is het risico op een depressie groter dan voor mensen die geen MS hebben. De reden hiervoor is onduidelijk. Depressieve klachten zouden een reactie kunnen zijn op het onzekere verloop van een chronische ziekte en het zich steeds weer moeten aanpassen aan veranderingen. Ook zouden neurobiologische factoren die met MS te maken hebben, een rol kunnen spelen. Een depressie gaat helaas vaak niet vanzelf over, maar is wel te behandelen. Mensen met MS en een depressie reageren over het algemeen goed op een psychotherapeutische behandeling voor hun klachten. Het lijkt erop dat vooral een cognitieve gedragstherapie gericht op het oplossen van problemen en het stellen van doelen behulpzaam kan zijn. Echter, in veel gevallen worden depressieve klachten bij mensen met MS niet adequaat behandeld. Wellicht komt dit doordat mensen met MS barrières ervaren in het krijgen van passende hulp door MS gerelateerde problemen als vermoeidheid, fysieke problemen en transportmoeilijkheden. Internettherapie kan daarom een aantrekkelijk alternatief zijn voor face-toface therapie omdat deelnemers zelf kunnen bepalen waar, wanneer en hoe lang ze er mee bezig zijn. Het is al bekend dat kortdurende internettherapie effectief is bij het verminderen van een depressieve stemming. Of dit ook geldt voor depressieve klachten bij MS is tot op heden niet onderzocht. Het onderzoek is in de zomer van 2011 gestart. Inmiddels nemen 44 mensen deel aan het onderzoek waarvan 21 de internettherapie hebben afgerond. Momenteel zijn er nog geen resultaten beschikbaar. 4.5 Met tryptofaan verrijkte voeding ter verbetering van MS stemming en cognitieve functies bij mensen met MS Acute en dosis-afhankelijke effecten van een met tryptofaan verrijkte voeding testen op stemming en cognitieve functies bij mensen met MS met en zonder stemmingsstoornissen. Dit onderzoek is gericht op de functie van serotonine in MS. Mensen met MS hebben vaak te kampen met neuropsychologische dysfuncties zoals verlaagde stemming en cognitieve problemen. Het is bekend dat de neurotransmitter serotonine in de hersenen een belangrijke rol speelt bij stemming, aandacht en geheugen. Onderzoek heeft aangetoond dat biologische stoornissen in MS-patiënten de aanmaak van serotonine kunnen verlagen. Deze afname in serotonine kan leiden tot een verandering in stemming en kan bijkomende cognitieve problemen met zich meebrengen waardoor de levenskwaliteit van deze mensen verder beïnvloed wordt. Serotonine wordt aangemaakt door de stof tryptofaan. De aanmaak van serotonine is afhankelijk van de hoeveelheid tryptofaan die we via voedsel tot ons nemen. In eerdere studies hebben we aangetoond dat een tekort aan tryptofaan in de voeding ernstige geheugenproblemen en stemmingsstoornissen kan veroorzaken. Een verhoging van tryptofaan in onze voeding kan daarentegen de aanmaak van serotonine bevorderen. Dit heeft vaak een gunstig effect op stemming en cognitieve functies. Deze effecten zijn tot op heden nog niet bij MS-patiënten onderzocht. Op basis van de resultaten willen we meer inzicht krijgen in het serotonerge metabolisme bij MS en willen we specifieke markers identificeren die de therapeutische effecten van een met tryptofaan verrijkt dieet of neuropsychologische functies kan voorspellen. Het afgelopen jaar namen 32 MS-patiënten deel aan deze pilotstudie. Om de dosis-afhankelijke effecten van deze voeding te bestuderen, werden de deelnemers uitgenodigd voor vier identieke testdagen waarvan één placebosessie (een op eiwit-gebaseerd drankje zonder toegevoegde tryptofaan) en 32 33

18 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën drie sessies met een verschillende hoeveelheid tryptofaan toegevoegd aan de voeding. Primair werd gekeken naar behandelingseffecten op stemming en cognitieve functies. Tijdens iedere sessie werden op verschillende momenten vragenlijsten ingevuld om stemmingsveranderingen te registreren. Vier uur na inname werd getest op leer- en geheugen-functies, aandacht, executieve functies en reactietijden. Secundair werden de effecten op tryptofaan in het bloed gemeten. Hiervoor werd bloed afgenomen voor en na de behandeling met telkens een 1 uur interval. Aan de hand van tryptofaanmetingen zullen we de relatie tussen de aanmaak van serotonine, neuropsychologische processen en MS meer in detail bestuderen. Vanaf april 2012 zullen de resultaten van deze studie bekend zijn. Allereerst worden de effecten van de voeding bestudeerd bij de totale groep MS- patiënten. Er wordt met name onderzocht of een met tryptofaan verrijkte voeding, stemming en cognitieve prestaties van MS-patiënten kan verbeteren. Vervolgens wordt, meer in detail, gekeken naar de verschillen tussen MS-patiënten met en zonder stemmingsproblemen en nagegaan of deze laatste groep gevoeliger is voor het toedienen van extra tryptofaan. Op deze manier kunnen we de meest optimale dosering voor MS-patiënten selecteren met betrekking tot stemming en cognitie. Dr. Cindy Lieben Begeleiders Prof. dr. R.M.M. Hupperts, neuroloog Prof. dr. N.E.P. Deutz, voedingsdeskundige Dr. A. Blokland, psycholoog Orbis Medisch en Zorgconcern : november november ,- 4.6 Medicijn voor het Brein MS Doelgerichte behandeling van MS, door een drager-eiwit te ontwikkelen dat beschadigingen (laesies) in het brein en cellen van het immuunsysteem efficiënt kan bereiken. MS wordt gekenmerkt door ontstekingshaarden, laesies, in de hersenen en het ruggenmerg. Deze beschadigingen ontstaan doordat cellen van het afweersysteem de beschermlaag rond de zenuwuitlopers aanvallen en beschadigen. Witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het afweersysteem. Er zijn verschillende soorten witte bloedcellen met elk een eigen functie. In de bloedsomloop circuleren witte bloedcellen genaamd monocyten die zich tijdens een ontsteking kunnen verplaatsen uit de bloedstroom naar een orgaan of weefsel. We spreken dan van macrofagen (grote eters). Macrofagen zijn schadelijk in het ziekteproces van MS. In de hersenen van MS-patiënten eten ze de beschermlaag rond de zenuwuitlopers, het myeline, op en maken ontstekingsfactoren. Een groot probleem bij de behandeling van MS is dat het moeilijk is juist alleen die hersengebieden (de laesies) of lichaamscellen (de monocyten) te bereiken met medicijnen. Als we gerichte behandeling van MS-laesies willen, zijn twee punten van cruciaal belang. Ten eerste zijn er bepaalde gebieden in de hersenen die beschadigd raken, terwijl omliggend weefsel niet is aangetast. We kunnen deze verschillen proberen te achterhalen en in ons voordeel gebruiken. Ten tweede is het belangrijk om te onderstrepen dat de monocyten/macrofagen een belangrijke rol spelen, dus als we kunnen voorkomen dat monocyten het brein in gaan en daar als macrofagen schadelijke stoffen uitscheiden, kunnen we mogelijk het ziekteproces remmen. Bij het huidige onderzoek hebben we gebruik gemaakt van een drager waaraan we een geneesmiddel kunnen koppelen. Deze drager herkent een molecuul, een zogenaamde receptor, welke zich op de cellen in de laesies bevindt. Tevens herkent de drager ook monocyten in de bloedsomloop bij MS-patiënten, waarna het kan binden. Als dit inderdaad het geval is, biedt deze drager een mogelijkheid om al bestaande medicijnen beter op de plaats van bestemming te brengen, met een betere behandeling tot gevolg. We hebben aangetoond dat de receptor voor de genoemde drager inderdaad in de hersenen voorkomt, o.a. op grote bloedvaten. In studies met post mortem hersenweefsel van MS-patiënten bleek inderdaad dat laesies meer van deze receptor kunnen bevatten. In celkweek hebben we kunnen aantonen dat monocyten waarbij we een ontsteking hebben nagebootst meer receptoren voor de drager aanmaken. Deze cellen bleken ook meer drager-eiwit te kunnen binden en opnemen, een proces dat ziektegeïnduceerde drug targeting wordt genoemd. s Dr. Geert Schenk en Prof. dr. Elga de Vries VU Medisch Centrum, Amsterdam februari februari ,- 4.7 Kunnen worm glycoproteïnen beschermen tegen MS? MS De specifieke doelstelling van dit pilotproject is om componenten van wormparasieten te isoleren, welke ziekteverschijnselen kunnen onderdrukken in EAE, het modelsysteem voor multiple sclerose. Het uiteindelijke doel van ons onderzoek is om vast te stellen of op basis van het werkingsmechanisme van deze worm-componenten een nieuwe therapie ontwikkeld kan worden voor multiple sclerose. In ontwikkelingslanden komen bepaalde ontstekingsziekten, zoals de ziekte van Crohn en multiple sclerose, nauwelijks voor. Epidemiologisch onderzoek laat zien dat de huidige hygiëne in de westerse wereld, waardoor bijv. infecties met wormen nauwelijks optreden, mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van dergelijke chronische ontstekingsziekten. Een aantal jaren geleden werd in de USA al onderzocht of een wormbehandeling de ziekteverschijnselen bij patiënten met de ziekte van Crohn konden verminderen. Patiënten kregen eieren toegediend van de varkensworm Trichuris suis (TSO), die zich in de darm ontwikkelen tot wormen. Bij bijna alle patiënten verminderden de klachten of bleven de klachten zelfs weg na een wormbehandeling

19 Onderzoek naar klinische symptomen en nieuwe therapieën Dr. Brigit de Jong, neuroloog / epidemioloog, hoofd Radboud MS Centrum, verbonden aan de afdeling neurologie van UMC St. Radboud, Nijmegen. Recent werden ook de eerste studies gepubliceerd waarbij deze worm-behandeling werd toegepast bij 5 patiënten met multiple sclerose. De resultaten lieten zien dat TSO goed werd verdragen, en een gunstige trend werd gezien in het verloop van de ziekteverschijnselen. Dit is een aanwijzing dat behandeling met wormen ook succesvol zou kunnen zijn als therapie voor multiple sclerose. Omdat nog niet duidelijk is hoe de darmwormen een beschermend effect kunnen hebben op ontstekingen in het centrale zenuwstelsel, is op het VUmc een onderzoek gestart met als doel vast te stellen of componenten van de worm Trichuris suis ontstekingen kunnen onderdrukken in EAE. Bovendien wordt onderzocht hoe de wormcomponenten immuuncellen afkomstig van de mens zodanig kunnen beïnvloeden dat ze ontstekingen kunnen remmen. Onderzoek, mijn fascinatie en drijfveer om MS beter te begrijpen.. We hebben getest of een mengsel van (in water oplosbare) worm-componenten (glycoproteïnen) effectief is om ontstekingen te onderdrukken in het EAE model. Om na te gaan welke worm het meest effectief is, werden componenten van T. suis en T. spiralis vergeleken. In beide gevallen bleek dat modellen, die met worm-componenten waren behandeld ofwel niet ziek werden, of de ziekteverschijnselen waren sterk verminderd. Dit laat zien dat het gebruik van levende wormen niet nodig is in dit model. Het is voor het eerst dat zo n spectaculair effect van wormcomponenten op EAE is gevonden. Bovendien hebben we aangetoond dat T. suis wormcomponenten, ontstekingsremmende eigenschappen kunnen induceren in menselijke immuuncellen. De vragen die nog open staan zijn: welk mechanisme zorgt er voor dat deze wormcomponenten zulke krachtige ontstekingsremmende eigenschappen kunnen geven? Kunnen we moleculen en receptoren identificeren die hiervoor verantwoordelijk zijn? Is het beschermende effect dat deze wormbestanddelen veroorzaken, langdurig? Kunnen we stoffen ontwikkelen die goed te produceren zijn met eenzelfde gunstig effect op ontstekingen in het centrale zenuwstelsel? Het uiteindelijke doel is om een therapie te ontwikkelen voor behandeling van multiple sclerose, gebaseerd op het werkingsmechanisme van de worm-moleculen. Dit zou kunnen door bijv. de wormmoleculen die de werking vertonen synthetisch na te maken, zodat deze als geneesmiddel toegediend kunnen worden. s Suzanne van der Pol Priscilla Heijnen Begeleiders Dr. Irma van Die, moleculair microbioloog Prof. dr. Christien Dijkstra, neuro-immunoloog Dr. Loes Kuijk, celbioloog VU Medisch Centrum, Amsterdam april april ,- Is je contact met MS Research alleen vanuit professioneel oogpunt ontstaan? Ja. Mijn promotieonderzoek in het LUMC te Leiden van werd al gesponsord door de Stichting MS Research. Ik deed toen onderzoek naar erfelijke factoren in het afweersysteem en de invloed hiervan bij het krijgen van MS. Door dit onderzoek is mijn fascinatie en drijfveer om MS beter te begrijpen en beter te behandelen, versterkt. Waarnaar verricht je momenteel onderzoek? De opsporing van genetische en biologische factoren, betrokken bij het ontstaan en verloop bij MS en de reactie op therapie. De wijze waarop de ziekte MS verloopt, is zeer divers. Vragen als wie heeft een grotere kans op het krijgen van MS en wat is de reden daarvan?, kunnen we op dit moment nog niet beantwoorden. Om die reden wordt ook heel verschillend op medicijnen gereageerd. Door hele kleine stukjes genetisch materiaal (microrna) uit de cellen te onderzoeken, vinden we mogelijk kenmerken die in de toekomst antwoorden op deze vragen kunnen opleveren. Zijn er tussentijds al nieuwe inzichten ontstaan die mogelijk zelfs tot een doorbraak kunnen leiden? Ik zal proberen om het zo helder mogelijk en in begrijpbare taal uit te leggen waar ik momenteel onderzoek naar doe. Er is hersenweefselonderzoek bij 10 mensen mét en 10 mensen zonder MS gedaan. Hieruit blijkt dat het specifieke microrna (mir-219), die waarschijnlijk een rol speelt bij myelinevorming, het bij mensen met MS mogelijk laat afweten. Momenteel ben ik aan het uitzoeken in een model voor MS in hoeverre het blokkeren of toevoegen van deze microrna, de myelinevorming gunstig kan beïnvloeden. Dit zou een grote stap voorwaarts kunnen betekenen. Dan is er de status van de ontstekingseiwitten (cytokinen). Het profiel van deze cytokinen blijkt bepalend te zijn voor de reactie op de behandeling met IFN-ß en levert afhankelijk hiervan juist verbetering of verslechtering op. Ook hier geldt dat hoe meer we weten, vaak ook de behoefte naar onderzoek groeit. Is je toekomstige inzet ook gericht op MS-gerelateerd onderzoek? Vanaf juli 2008 is er veel bereikt. Soms roept dat tussentijds ook weer nieuwe vragen op. Hopelijk kunnen die binnen het lopende onderzoekstermijn ook onderzocht worden. Mijn verbondenheid aan het Radboud MS Centrum maakt dat ik mij in de toekomst zeker hard zal blijven maken voor gedegen MS-onderzoek. Enerzijds het soort onderzoek zoals eerder omschreven, anderzijds zal de aandacht worden uitgebreid richting patiëntgebonden onderzoek. Onderzoek gericht op verbetering van de kwaliteit van leven voor mensen met MS

20 Hoofdstuk 5 Onderzoek naar omgevings- en erfelijke factoren 5.1 Inleiding Hoewel bekend is dat MS een auto-immuunziekte is, is helaas nog niet bekend waarom en op welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat waarschijnlijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Mensen met de relapsing-remitting vorm van MS kunnen behandeld worden met Interferon-bèta. Interferon-bèta (merknamen: Avonex, Betaferon en Rebif ) is sinds 1995 beschikbaar en kan de ziekte niet genezen, maar kan wel het aantal aanvallen waarbij ontstekingen ontstaan verminderen. Bij een deel van de mensen die dit medicijn krijgen werkt het middel niet of minder goed. Op dit moment kan alleen achteraf vastgesteld worden of de therapie bij een bepaalde patiënt al dan niet effect heeft. Een mogelijke oorzaak hiervan kan zijn dat het DNA van deze mensen net iets anders is. In het onderzoek in paragraaf 5.2 wordt gekeken of dit veranderde DNA er inderdaad voor zorgt dat Interferonbèta niet of minder goed werkt. Bij mensen met MS is niet te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen. MS komt bij elke patiënt anders tot uiting. Ook reageren mensen met MS anders op verschillende therapieën. In het onderzoek in paragraaf 5.3 wordt gezocht naar een persoonlijk profiel van het erfelijke materiaal, zodat het ziektebeloop al bij diagnose voorspeld kan worden en van tevoren bekend is welke therapie succesvol zal zijn of niet. Dr. Jonathan Vinet Universitair Medisch Centrum Groningen Paragraaf 5.4 beschrijft het onderzoek naar genetische variaties tussen mensen, die mogelijk een effect hebben op afweercellen en die de kans op MS kunnen verhogen. De precieze rol van deze genetische variaties wordt uitgebreid bestudeerd. Normaal gesproken worden de hersenen goed beschermd door de bloed-hersenbarrière, die ervoor zorgt dat de meeste stoffen en cellen uit het bloed de hersenen niet zomaar in kunnen. Bij mensen met MS werkt deze bloed-hersenbarrière minder goed. In het onderzoek in paragraaf 5.5 wordt gekeken of hele kleine stukjes genetisch materiaal (micrornas) de werking van de bloed-hersenbarrière kunnen beïnvloeden. Afweercellen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van ontstekingen in MS. Door bepaalde delen van DNA af te schermen, of door afgeschermd DNA weer bereikbaar te maken, kunnen genen in deze afweercellen aan of juist uitgezet worden, waardoor de functie van deze cellen veranderd. In het onderzoek in paragraaf 5.6 wordt onderzocht of in de afweercellen van mensen met MS bepaalde genen tot expressie komen, waardoor andere delen van het DNA afgeschermd of juist beter bereikbaar zijn, in vergelijking met gezonde controlepersonen. 5.2 Opheldering van het biomoleculaire mechanisme van de MS differentiële IFNß respons in RRMS Op basis van klinische gegevens blijkt dat er aanzienlijke verschillen kunnen zijn tussen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Dit komt onder andere tot uiting wanneer je kijkt naar de effectiviteit van behandeling met interferon-bèta (IFNß). Een deel van de patiënten heeft veel baat bij deze behandeling terwijl een ander deel hier niets aan lijkt te hebben. Met dit onderzoek willen we ophelderen wat de reden is voor het verschil in effectiviteit. Deze kennis kan gebruikt worden voor het effectief behandelen van patiënten met RRMS, door bijvoorbeeld alleen patiënten te behandelen die baat hebben bij de therapie