Omniplasma : extra veiligheid in vele stappen

Transcriptie

1 Omniplasma : extra veiligheid in vele stappen Christine Kramer Divisie Plasmaproducten 31 januari

2 Belangrijk Veiligheid staat voorop bij de bloedvoorziening Diverse maatregelen dragen bij aan een veilige bloedtransfusieketen van donor tot patiënt De bloedvoorziening in Nederland is qua veiligheid van een hoogstaand niveau 31 januari

3 Terug van weggeweest.. In de periode was er ESDEP Gepoold + SD-behandeld plasma Grondstof afkomstig van Sanquin Bereiding tot ESDEP door Octapharma Gestopt vanwege: - risico van prionentransmissie => veiligheid (- klachten mbt product: breuk en hyperfibrinolyse) Nu nieuw proces waarbij een prionreducerende productiestap aanwezig is Advies vanuit MAR Sanquin Omniplasma aan het productassortiment toe te voegen 31 januari

4 Wat is Omniplasma? Lijkt op versbevroren plasma (FFP), want: - zelfde indicaties - AB0-afhankelijk - is ook bevroren - handelingen gelijk aan FFP Maar: - gepoold plasma product (380 / 760 kg, ca. 600 / 1200 donaties) - geneesmiddel - virus- en prionreducerende processtappen 31 januari

5 Een geneesmiddel, waarom??? Oude regelgeving: pools > 12 donors Nieuwe regelgeving: industrieel bereidingsproces Voor Omniplasma ca. 600 donaties + industrieel bereidingsproces Requirement for the collection, processing and quality control of blood, blood components and plasma derivatives, WHO Technical Report Series, No. 840 (1994) Guideline on plasma-derived medicinal products, EMA/CHMP/BWP/706271/2010 DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL OF 6 NOVEMBER 2001 ON THE COMMUNITY CODE RELATING TO MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE 31 januari

6 Productieproces Omniplasma Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Sterielfiltreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma 31 januari

7 Productieproces Omniplasma: Verwijdering van cellen en celfragmenten Verwijdering van cellen en celdebris met industrieel filter (1 µm filter) Afwezigheid cellen => minder bijwerkingen Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Steriel filtreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma Telkamer: geen cellen detecteerbaar Industrieel filter (dieptefilter) 31 januari

8 Productieproces Omniplasma: Verwijdering van cellen en celfragmenten MB= methyleenblauw-behandeld plasma Barz D. Detection of antigen structures in blood cells in differently prepared plasma presentations. Anaesthesiol Reanim 1994; 19: januari

9 Productieproces Omniplasma SD-behandeling S= solvens: Tri(n-butyl)phosphate (TNBP) D= detergens: Octoxynol-9; Triton X-100 voor inactivering van enveloped (lipide-omhulde) virussen zoals -HIV - HCV -HBV -WNV -CMV Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Steriel filtreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma Bij Octaplas geen melding van transmissie van enveloped virussen 31 januari

10 Productieproces Omniplasma SD-behandeling solvens/detergens: TNBP and Triton X-100 DNA / RNA AIDS-virus HIV lipide envelop eiwitmantel 31 januari

11 Productieproces Omniplasma SD-behandeling SD-behandeling is effectief voor inactiveren van enveloped virussen Een virusreductie van 4 log 10 wordt beschouwd als een effectieve reductie De reductiefactor wordt uitgedrukt in logaritme: 1 log 10 => reductiefactor 10 (90% reductie) 2 log 10 => reductiefactor 100 (99% reductie) 3 log 10 => reductiefactor (99,9% reductie) 4 log 10 => reductiefactor (99,99% reductie) 31 januari

12 Uitvoering virusvalidatiestudie Downscaling van proces (laboratoriumsetting) Spiking van startmateriaal met hoge titer virus Meten van virustiter voorafgaande aan de processtap Uitvoering processtap Meten van virustiter na uitvoering van de processtap Berekenen van reductiefactor Reductiefactor = Log 10 virustiter voor processtap virustiter na processtap 31 januari

13 Resultaten validatiestudie SD-behandeling HIV: Valid for HIV1/2 Total inactivation 4 log 10 to LOD within 1 minute, i.e. 98.9% time-safety-margin PRV: Model for HBV Total inactivation 4 log 10 to LOD within 1 minute, i.e. 98.9% time-safety-margin 6.3 log log 10 Red line = kinetics Blue square = below limit of detection (LOD) 31 januari

14 Verwijderen van SD-chemicaliën Tijdens het zuiveringsproces worden de SD-chemicaliën verwijderd Olie-extractie (fasescheiding mbv wonderolie) gevolgd door hydrofobe interactiechromatografie (C18-kolom) (vaste-fase-extractie) In eindproduct: TNBP 2 μg/ml Triton X μg/ml Bijkomstigheid van deze chromatografie is dat deze bijdraagt aan verwijdering van zowel enveloped als non-enveloped virussen 31 januari

15 Omniplasma en virusveiligheid Donorselectie en donorscreening Additionele NAT-screening voor HAV en Parvovirus B19 op minipools (resp. 480 en 96 monsters) Plasmapool voor productie max. 10 IE/µl Parvovirus B19 (Ph.Eur. 1646) SD-behandeling; effectief voor enveloped virussen Verwijdering SD-chemicaliën met als bijkomstigheid verwijdering van alle typen virussen Immuunneutralisatie; aanwezigheid van neutraliserende antistoffen tegen - hepatitis A-virus - parvovirus B19 - hepatitis E-virus? NB: effectiviteit van immuunneutralisatie is afhankelijk van viral load en hoeveelheid en effectiviteit antistoffen 31 januari

16 Immuunneutralisatie VP Y Y Y YAntibodies against VP Y VPR VP = Virus protein VPR = Virus protein receptor 31 januari

17 Productieproces Omniplasma Verwijderen van pathogenen: prionen Prionen zijn pathogene eiwitten Prionen veroorzaken neurodegeneratieve ziektes zoals scrapie, BSE, Kuru en Creutzfeldt-Jakob ziekte Snel ontdooien en poolen van single donor FFP Volledige celverwijdering door filtratie S/D behandeling en verwijderen van S/D reagentia Prionreductiestap Steriel filtreren (0,45 µm en 0,2 µm) Aseptisch afvullen (200 ml) & snel invriezen (-60 C) Kwaliteitscontrole en interne chargevrijgifte Externe chargevrijgifte door autoriteiten Omniplasma Overdracht van prionen door eten van met BSE geïnfecteerd vlees Humane variant van BSE => variant Creutzfeldt-Jakob ziekte (vcjd) 31 januari

18 Verwijderingsstappen: prionen In vergelijking tot productieproces Octaplas (ESDEP) wordt bij Octaplas LG en Omniplasma een prionreductiestap toegepast Prionreductie: affiniteitschromatografie met prion-specifieke ligand (ProMetic Biosciences, Cambridge, UK) Tests zijn uitgevoerd conform: vigerende CHMP position statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-derived and urine-derived medicinal products. T-E Svae et al. Prion safety of transfusion plasma and plasma-derivatives typically used for prophylactic treatment. Transfus Apher Sci Aug;39(1): A. Neisser-Svae et al. Prion removal effect of a specific affinity ligand introduced into the manufacturing process of the pharmaceutical quality solvent/detergent (S/D)-treated plasma OctaplasLG. Vox Sang Oct;97(3): januari

19 Productieproces Omniplasma Verwijderen van pathogenen Prion protein (PrP Sc ; vcjd) Enveloped (HIV; top) and non-enveloped (HAV; bottom) viruses Bacteria (E. coli; top, S. aureus; bottom) Parasites (Trypanozoma cruzi; top, P. falciparum; bottom) The highly infectious units have a molecular diameter of nm Affiniteitschromatografie Most viruses have a capsid diameter of nm. SD-behandeling + immuunneutralisatie Almost all bacteria range from 0.5 to 5 m in size. sterielfiltratie (0,2 m) The parasite lifecycle stage found in blood varies from 1.0 to 20 m in size. 31 januari

20 Omniplasma: Biochemische aspecten Omniplasma is een gepoold product; hierdoor geen grote variaties in samenstelling in tegenstelling tot versbevroren plasma Controles op productiepool Controles op eindproduct Interne vrijgifte Vrijgifte door OMCL (Official Medicines Control Laboratory) 31 januari

21 QC parameters voor vrijgifte Parameters FFP (plasma ref SQ) Ph.Eur /2009:1646* FPS** Omniplasma Omniplasma Mean (n=6) Std.dev. Totaal eiwit [mg/ml] Fibrinogeen [mg/ml] ( ) n.s FV [IU/mL] FVIII [IU/mL] FXI [IU/mL] aptt [sec] (lab.afh. 35) n.s NaPTT [sec] Proteïne C [IU/mL] ( 0.7) Proteïne S [IU/mL] ( 0.6) n.s Plasmine inhibitor [IU/mL] *** * Europese farmacopee: beschrijft eisen voor farmaceutische producten ** Finished product specification *** Ref op basis van 100 gezonde bloeddonors Voor meer parameters zie SPC 31 januari

22 QC parameters voor vrijgifte Parameters Ph.Eur /2009:1646 FPS** Omniplasma Omniplasma Mean (n=6) Std.dev. ph Osmolaliteit [mosmol/kg] Natrium [mmol/l] Kalium [mmol/l] Calcium [mmol/l] Citraat [mmol/l] Fosfaat [mmol/l] n.s Glycine [mg/ml] n.s TnBP [µg/ml] < Comply (<0.5) Octoxynol [µg/ml] < Comply (<1.9) Anti-HAV IgG [IU/mL] Anti-HEV IgG [IU/mL]* 0,2 0,88 0,22 Anti-B19 IgG [IU/mL] n.s n.s., not specified. Fysiologisch, maar geen QC: viscositeit +20 C = 1.63 mpa s ( is normale range voor plasma) 31 januari

23 Omniplasma: proteïne S en α2-antiplasmine Hellstern, et al Transfus Med Hemother. 2011;38(1): januari

24 Overzicht Octaplas (1992) Octaplas LG (2009) Omniplasma (2012) Virusveiligheid SD-behandeling SD-behandeling SD-behandeling Immuunneutralisatie Immuunneutralisatie Immuunneutralisatie Prionenreductie Geen Affiniteitschromatografie met prionspecifiek ligand α2-antiplasmine Verlaagd Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SD-behandeling) Proteïne S Verlaagd Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SD-behandeling) Affiniteitschromatografie met prionspecifiek ligand Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SDbehandeling) Verhoogd tov Octaplas (tgv kortere tijdsduur SDbehandeling) Grondstof Diverse buitenlandse plasmabronnen Diverse buitenlandse plasmabronnen Sanquinplasma : onbetaald en vrijwillig NL plasma 31 januari

25 Bewaren van Omniplasma Houdbaarheid van 4 jaar Bewaren bij -18 C (buiten invloed van licht) Conform SPC: 24 uur ontdooid bij C, 8 uur bij kamertemperatuur (+ 20 tot + 25 C) Omniplasma is een geneesmiddel, de SPC omschrijft productkarakteristieken, gebruik en opslag Bij een geneesmiddel gaat het om werkzaamheid en veiligheid; toepassing van het geneesmiddel in lijn met de SPC bewaakt deze parameters Gebruik buiten SPC: niet wenselijk; verantwoordelijkheid ligt bij de behandelaar; er moet duidelijke motivatie voor afwijking zijn Summary of Product Characteristics opvragen via: 31 januari

26 Bewaren van plasma Bewaren FFP (Sanquin Bloedwijzer 12.4, Transfusiegids 1.1.2): -25 C, 2 jaar (nb: geteld vanaf de afname van het plasma!) bij voorkeur onmiddellijk gebruiken na ontdooiing: max. 24 uur bij +2 C tot +6 C of 6 uur bij +18 C tot +25 C CBO Richtlijn Bloedtransfusie mbt ontdooid plasma: - rekbaar, maar: Bij voorkeur dienen ontdooide plasmaproducten zo snel mogelijk te worden toegediend, echter met behoud van voldoende stollingsactiviteit kan het product ook bij 2-6 ºC worden bewaard gedurende minstens 24 uur. - met betrekking tot ftalaten (weekmakers): Gezien het ontbreken van alternatieven moeten de voordelen van ontdooid plasma op de plank voor onder andere traumachirurgie worden afgewogen tegen de nadelen van de toxiciteit. 31 januari

27 Argumenten tegen lang ontdooid bewaren Afname activiteit stollingsfactoren Risico microbiologische groei Toename van weekmakers (ftalaten): - weekmakers aanwezig in zakken, lossen vooral op in lipofiel milieu - DEHP (di-ethylhexylphthalate) en afbraakproduct MEHP (monoethylhexylphtalate) - temperatuur en tijd zijn bepalende factoren voor de mate van lekkage en omzetting naar MEHP 31 januari

28 Ftalaten Conclusion : 31 januari

29 Stollingsfactoren Octaplas LG 6 uur 24 uur Immediately after thawing 6 h After thawing 24 h After thawing 6 days After thawing Fibrinogen mg/dl 280 ( ) 281 ( ) 279 ( ) 287 ( ) FII% 91 (89 94) 94 (92 97) 94 (92 97) 89 (87 92) FV% 95 (91 99) 96 (93 99) 94 (93 97) 80 (76 85) FVII% 93 (92 95) 94 (90 95) 88 (86 90) 74 (71 76) Factor VII FVIII% 72 (68 78) 68 (63 74) 65 (63 69) 53 (48 56) FIX% 87 (83 92) 87 (84 89) 89 (86 93) 86 (83 90) FXI% 100 (96 102) 100 (97 103) 99 (96 102) 87 (85 90) fps% 87 (84 91) 88 (87 92) 85 (83 87) 83 (81 84) PC% 92 (89 94) 92 (90 94) 92 (88 96) 92 (91 94) PI% 57 (56 58) 58 (57 60) 56 (55 57) 56 (54 59) Keller et al. Transfus Apher Sci 2012; 46: 129 Factor VIII 31 januari

30 Veiligheid in vele stappen Virussen: - extra NAT-screening (HAV en Parvovirus B19) - SD-behandeling voor enveloped virussen - immuunneutralisatie Prionen: - prionreductiestap Microbiologische contaminatie: - sterielfiltratie Transfusiereacties (volgt in presentatie dr. Marian van Kraaij): -TRALI - allergische reacties Geneesmiddel: - GMP (gecontroleerd en gestandaardiseerd) - constante samenstelling - geregistreerd 31 januari

31 Vragen?? 31 januari