TRIDENT-2: eerste landelijke resulaten en behandeling vragen counselers Robert-Jan Galjaard MD, PhD Erasmus MC Rotterdam,

Transcriptie

1 TRIDENT-2: eerste landelijke resulaten en behandeling vragen counselers Robert-Jan Galjaard MD, PhD Erasmus MC Rotterdam, NIPT Consortium http: meerovernipt.nl

2 Disclosure belangen spreker (potentiële) belangenverstrengeling Geen / zie hieronder Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk De TRIDENT studies worden mede mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van ZonMw Kerngroep NIPT consortium

3 Verwachte deelname NIPT Interesse in NIPT? Vragenlijst in 2014, n=381 zwangeren (ESPRIT studie) Ja Misschien Nee Van Schendel et al. Prenatal Diagnosis 2015

4 Berichtgeving april 2017 stelt verwachtte deelname aan NIPT centraal

5 Leidt NIPT voor allen tot routinisatie van screening?

6 Wie kiest prenatale screening: 3 verschillende landen Nederland Combinatietest: was ~30% SEO: 95% Figure 1 Introduction and trends of uptake of first trimester combined screening in Denmark (diamonds), England (triangles) and the Netherlands (squares). Crombag et al BMC HSR 2014

7 TRIDENT-2: echt deelname percentage 1 april-1 december 2017: zwangeren kozen voor NIPT Deelname NIPT: 40%

8 TRIDENT-2: cijfers afgeleid van buitenlandse literatuur Trisomieën Sensitiviteit Combinatietest Sensitiviteit NIPT PVW CT PVW NIPT T T T NIPT hogere sensitiviteit en hogere positief voorspellende waarde -NIPT is beter in detectie van down-, edwards- en patausyndroom -NIPT stuurt veel minder vaak ten onrechte door voor vervolgonderzoek Gebaseerd op Taylor Phillips et al. BMJ Open 2016, Ferreira et al. 2016

9 Follow-up TRIDENT-2 trisomieën Eerste 5 maanden Follow-up compleet Bevestigd Nietbevestigd %bevestigd T T T Let op: deze aantallen zijn te klein om nu al conclusies aan te verbinden tav PVW

10 Combinatietest anno Totale wekelijkse aantallen 100 Week Totale wekelijkse aantallen monsters geïncludeerd. Let op: de NIPT ging van start op 1 april (dit was eind week 13) Referentielaboratorium Combinatietest (RIVM-IDS) peiling 06/10/2017

11 Deelname eerste trimester screening van CT naar NIPT Uptake combinatietest in 2015: 34% Denk daar nog klein deel NIPT NL en buitenland bij 1 april-1 december 2017: uptake combinatietest gestabiliseerd op 3% Verwachting aantal NIP testen: zwangeren per jaar 80% van zwangeren die NIPT kiezen willen nevenbevindingen vernemen

12 TRIDENT-2 Voorlopige resultaten: 1 april 1 sept 2017 Totaal % % Totaal aantal ontvangen aanvragen Folder Uitslagen Peridos Geen resultaat (mislukt) 342 1,2 Afgezegd 214 0,7 Trisomieën 137 0,5 ~0,4 T ,3 T ,1 T ,1 Nevenbevindingen 88 0,3 ~0,4

13 Uitslagtermijn NIPT TRIDENT-2 Uitslagtermijn in folder: < 10 werkdagen Praktijk gemiddeld: 5,5-8,1 werkdagen

14 Vragen: nevenbevindingen Welke nevenbevindingen kunnen zoal gevonden worden. Zijn het ook chromosoomafwijkingen die gevonden worden?

15 Cel vrij DNA in maternaal plasma DNA fragmenten ong. 200 bp van alle chromosomen Halfwaardetijd is ong. 16 minuten Lo et al. Lancet, 1997

16 Celvrij DNA in maternaal plasma afkomstig van meerdere bronnen Taglauer et al. 2013

17 Celvrij DNA in maternaal plasma is aanwezig in embryoloze zwangerschappen Witte puntjes: embryoloze zwangerschappen; zwarte puntjes: controles Alberry M et al Prenatal Diagnosis

18 Nevenbevindingen NIPT Drie groepen nevenbevindingen mogelijk Groep 1: chromosoomafwijking bij de foetus anders dan trisomie 21, 18 of 13 Chromosoom afwijkingen Aantal meestal combinatie cellen met normaal aantal chromosomen met cellen met teveel van één chromosoom (bv mozaïek trisomie 9) Opbouw stukje te weinig of te veel ( bv deletie 4p-)

19 NIPT: nevenbevinding in placenta en kind Diploid Trisomie Chromosoomafwijking in placenta en kind

20 Nevenbevindingen NIPT Groep 2: chromosoomafwijking alleen in de placenta Combinatie cellen met normaal aantal chromosomen en cellen met een afwijkend aantal chromosomen Meestal teveel van één chromosoom, bv moz. trisomie 16

21 NIPT: nevenbevinding in alleen placenta niet in kind Diploid Trisomie CPM ( vals positief NIPT)

22 Nevenbevindingen NIPT Groep 3: chromosoomafwijking alleen in de moeder Cellen met vaak deletie van stukje chromosoom bv deletie 17p Zelden teveel of te weinig van meer dan één chromosoom ( maligniteit)

23 Vragen: nevenbevindingen Welke nevenbevindingen kunnen zoal gevonden worden. In de folder staat het ontbreken van armen, benen of hersenen of een open buik. Dit komt nogal hard over. Hoe kun je dit beter beschrijven.

24 Geslachtschromosomen bepalen dmv NIPT? NIPT geslachtschromosomen in TRIDENT: Geen vergunning voor Samango-Sprouse 2016, Zhang et al. 2017

25 Vraag: NIPT bij vanishing twin? Vraag: bij een vanishing twin wordt geen NIPT gedaan wat is daar precies de reden voor. In België kan men nl wel terecht en lukt de NIPT ook in de meeste gevallen. Antwoord: Sommige Belgische labs: NIPT onderscheid twee foetus door middel van DNA baseverschillen /merktekens in DNA ook wel SNP s genoemd Wong AIC et al. Trends in Molecular Medicine 2015

26 Vraag: NIPT bij verhoogde BMI Vraag: ik zou graag de betrouwbaarheid van de NIPT bij verhoogd BMI willen weten Antwoord: Reatief meer celvrije moederlijke DNA stukjes Lage FF waarschijnlijker bij maternale BMI 35 kg/m2 Krishna et al, 2016, Ashoor et al. 2012, Taglauer et al. 2013

27 Vraag: NIPT bij donor Zwanger middels anoniem donorsemen, NIPT mag, maar gegevens niet te achterhalen? Vaak beperkt. Vraag: welke gegevens nodig? Antwoord: Verschilt per casus en per instelling welke donor levert

28 Zwangere kiest geen nevenbevindingen Vraag: als men kiest om geen nevenbevindingen te weten, maar deze toch wel worden gevonden, wat dan? Antwoord: bij uitzondering kunnen deze toch worden meegedeeld: Partiële trisomie of kleine duplicatie/deletie chromosoom 21, 18 of 13 Nevenbevindingen die kunnen wijzen op een behandelbare ziekte van de zwangere zelf (bijvoorbeeld kanker)

29 Vraag: NIPT vals-negatief Twee weken geleden heb ik een thuispartus gedaan van een meisje die onverwachts het syndroom van down heeft. Haar ouders hadden de NIPT gedaan (TRIDENT-2). De uitslag was niet verhoogd. De ouders zitten met veel vragen. Vraag: hoe kan het dat ze toch bij die zeer kleine minderheid zitten. Uiteraard was het bekend dat het alsnog een kansberekening is maar hoe leg je dit aan de ouders uit.

30 Meest voorkomende oorzaak vals negatieve uitslagen na NIPT Antwoord: Vals-negatieve NIPT uitslagen: ~1: Te lage foetale fractie Wong and Lo, Ann Rev. Med 2016, NIPT consortium NL/ Van Opstal 2014, 2016

31 Vraag: NIPT nodig na uitsluiten geslachtgebonden DNA afwijking? Casus: Mw komt in aanmerking voor Trident 1 NIPT (geslachtsgebonden aandoening). Voorgenoemde erfelijke afwijking is uitgesloten. Vervolgens moet bij Mw opnieuw NIPT Trident 2 aangevraagd worden om trisomie 21,18 en 13 uit te sluiten. Vraag: klopt dit? Antwoord: NIPT detecteert in Nederland geen geslachtschromosomale aandoeningen geen monogene aandoeningen

32 Vragen: effecten NIPT Vraag: zijn er aanwijzingen dat er een toename is aan verwijzigingen voor gevonden afwijkingen bij het SEO? Of meer tussentijdse verwijzigingen na pretecho's? Antwoord: nog niet bekend, maar voor GUO zou dan vnl. effect nevenbevindingen moeten zijn. Relatief kleine aantallen nevenbevindingen Vraag: is de detectie van het totale aantal chromosomale afwijkingen door de NIPT gestegen? Antwoord: nog niet bekend, maar wat kunnen we nu grofweg afleiden?

33 Aantal trisomieën na combinatietest Vóór 2017: uptake combitest 30% = per jaar Screen pos. 5% = 2500 hoog risico na combitest Daarvan n=150 foetus met een trisomie >90% invasieve testen Normale uitslag:

34 NIPT lab resultaten in hoog- and laag risico zwangerschappen 1 jaar TRIDENT-1 % 5 maandentrident-2 % Totaal NIPT Trisomieën T T T Totaal andere chromosomale afwijkingen TRIDENT-1 getallen beschreven in Van Opstal al. Genet in Medicine 2017

35 Vraag: minder chromosoomafwijkingen na NIPT vgl met CT? Vraag 1: is de detectie van chromosomale afwijkingen bij de combinatietest door het hoger aantal vals positieve testen hoger dan bij de NIPT? Vraag 2: is de NIPT een effectieve non-invasieve screening methode met minder invasieve testen maar met een keerzijde nl. een afname van de detectie van (on)gebalanceerde chromosomale afwijkingen? Antwoord: nog niet bekend, maar wat kunnen we nu grofweg bedenken? Voor TRIDENT-1: ongeveer reductie van 62% invasieve ingrepen Oepkes et al. Prenatal Diagnosis 2016

36 NIPT: minder invasieve ingrepen minder microdeleties Meer vals-positieve testen bij CT Rotterdam: indicatie invasieve met SNP array Detectie (sub)microsopische afwijkingen 7 6 een een enkel aspect belicht total number of fetuses without ultrasound anomalies tested (in thousands) ,176 1,102 1,078 1,051 0,763 0,795 0,846 % of abnormal cases 2,64 3,54 3,25 3,33 6,3 5,3 3,55 Srebniak et al. Hum Mut 2017

37 Meer chromosoomafwijkingen door NT meting bij combinatietest? combitest 225 NT > 3,5 mm 49 % chromosoomafw N=24 22,3% anders dan T21,13,18 Klinische relevante chromosoomafwijkingen niet gevonden door NIPT (mbv karyotypering): 0,01% 24 foetus met verdikte NT niet met targeted NIPT detecteerbaar n=11 spontane miskraam n=10 afwijkingen 20 weken echo n=3 relevante afwijkingen Lichtenbelt et al, Prenat Diagn 2015

38 NIPT: minder invasieve ingrepen minder microdeleties NIPT: meer deelname, meer chromosoomafwijkingen NIPT TRIDENT-2: n=137 trisomieën in 5 maanden 2017 Combinatietest: n=150 trisomieën in 2017 een een enkel aspect belicht Weegt detectie totale aantal chromosoomafwijkingen na NIPT op tegen detectie chromosoom afwijkingen na vals positieve CT en NT meting?

39 of the Verifi Prenatal Test, the Verifi Plus Prenatal Test allows you more e panel that includes rare autosomal trisomies as well as clinically significant overall performance, including a low false positive rate compared to other rate in the industry.* Microdeleties NIPT: lagere PVW s have come to rely without the risks of 22q11.2 deletion syndr ome (DiGeorge syndrome, velocardiolfacial syndrome) 1 Incidence 1 in 4000 xpansion ith clinical context d family history results takes ration sequencing ed in the industry 1p36 deletion syndrome 1 1 in 4000 to 1 in 10,000 Angelman syndrome 1 in 12,000 (15q11.2 microdeletion) 1,2 Prader-Willi syndrome (15q11.2 microdeletion) 1,2 1 in 10,000 to 1 in 25,000 ot as mandatory l Test Cri du chat syndrome (5p- syndrome) 1,2 1 in 20,000 to 1 in 50,000 Wolf-Hirschhor n syndrome 1 in 50,000 (4p- syndrome) 1,2 Martin K et al. Clinical Genetics 2017, Schwartz S et al. Pren Diag 2018

40 Uitbreiden NIPT: 5 microdeleties Additionele bevindingen: benefit or burden? Meer testen is geassocieerd met meer vals-positieve NIPT s: van 0.09% tot ~1 % als 5 microdeletie syndromen worden getest. Meer vruchtwaterpuncties Vrouwen postitief als ze maar duidelijke actionable uitslagen krijgen Agatisa P. et al., Helgeson J. et al.,prenatal Diagnosis 2015, Martin K et al. Clinical Genetics 2017

41 NIPT consortium NIPT Consortium Voorzitters Werkgroepen Erik Sistermans Francine IJpelaar De TRIDENT studie wordt mede mogelijk gemaakt door Robert-Jan Galjaard René van der Hilst Lidewij Henneman Nico Ooms Merryn MacVille/Hans Scheffer Caroline Bax Mireille Bekker Jeanine van der Ven Mijntje Pieters Baas Lumeij NIPT Consortium leden NIPT-laboratoria (Vumc (Weiss), ErasmusMC (van Opstal), MUMC+ (Stevens)) Regionale Centra voor Prenatale Screening RIVM Erfocentrum VSOP