Stotterend DNA en schizofrenie Jacobine Buizer-Voskamp

Transcriptie

1 Stotterend DNA en schizofrenie Jacobine Buizer-Voskamp DNA-LAB DAG

2 Neuropsychiatrische aandoeningen Schizofrenie, autisme, bipolaire stoornis Grote impact samenleving Functioneren sterk beïnvloed: Werk Relaties Zelfverzorging DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 2

3 Risico op psychiatrische stoornis? In Nederland ongeveer 43% Stemmings- en angsstoornissen Kans op schizofrenie? 1 op de 100 mensen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 3

4 Bekende mensen met schizofrenie Heleen van Royen Schrijfster Eduard Einstein Zoon van Albert Einstein Isaac Newton Bekende natuurkundige DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 4

5

6 What is schizofrenie NIET Meerdere persoonlijkheden Als je schizofreen bent, ben je gek Schizofrenen zijn agressief en gevaarlijk Schizofrenie is zeldzaam DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 6

7 Symptomen schizofrenie Wanen Hallucinaties Onsamenhangende spraak Chaotisch gedrag Positieve symptomen Vervlakking emoties Gedachten- of spraakarmoede Apathie Negatieve symptomen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 7

8 Diagnose en behandeling Symptomen voor het eerst zichtbaar in vroege volwassenheid Chronische aandoening Diagnose: geen biologische marker Geen genezende behandeling Medicatie Psycho-educatie Onvoldoende inzicht in onderliggende (biologische) mechanismen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 8

9 Complexe aandoening Meerdere genetische factoren in combinatie met omgevingsfactoren Patiënten kunnen verschillen in symptomen, maar ook in achterliggende genetische- en omgevingsfactoren Erfelijke componenten ~80% DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 9

10 DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 10

11 Chromosoom Cel met celkern DNA Gen Eiwit

12 Chromosoom Cel met celkern DNA Mutatie Gen Gevolgen op eiwitniveau

13 Genetische achtergrond Complexe overerving Vele genen betrokken bij schizofrenie Interacties tussen genen Slechts weinig genen zijn echt geassocieerd gevonden met schizofrenie DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 13

14 Complexe aandoening Polygenetische/complexe ziekte Gen 1 Gen 2 Gen 3 Gen 4 Genetische Variatie Abnormale eiwit netwerken Fenotypische expressie Variabel genetisch risico geassocieerd met omgevingsfactoren DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 14

15

16 Genetische factoren Copy Number Variations (CNVs) Stukken DNA die verschillen in aantal kopieën Kopieën missen: deleties Extra kopieën: duplicaties Overgeërfd of spontaan ontstaan in kinderen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 16

17 Stotterend DNA Status Copy Number Normaal Normaal 2 a Normaal; diploïd Normaal Verlies 1 b Deletie Normaal Vermeerdering 3 c Duplicatie Vermeerdering Vermeerdering 4 d Duplicatie

18 CNVs Tijdens DNA replicatie ontstaan CNVs CNVs zijn belangrijke bron van genetische variatie Sommige CNVs zijn betrokken bij ontstaan van ziekten DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 18

19 CNV studies CNV deletie Sinds 2006 Genomewide Association Studies (GWAS) detectie CNVs Meer dan 41% CNVs overlap bekende genen CNVs mogelijk effect gen-expressie > vorming eiwitten > effect pathway Veranderd eiwit Effect op biologische pathway DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 19

20 Hoe kan je onderzoek doen naar de genetische factoren van schizofrenie? DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 20

21 Doel studie 1 Systematische genoomwijde CNV studie in Nederlandse SZ patiënten versus gezonde controle personen Deze kennis combineren met resultaten bekend vanuit de literatuur DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 21

22 Studie design 834 SZ patiënten 672 controles Schizofrenie diagnose Nederlandse afkomst Geen familieleden 1 Analyse DNA 2 Statistische algoritmes voor CNV analyse Quality control Alleen gen-bevattende CNVs DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 22

23 1. DNA analyse Genoomwijde CNV studie in schizofrenie patiënten versus gezonde controles Analyse met 550,000 SNP markers Wanneer >10 markers afwijkend intensiteit signaal hebben: CNV Normaal: 2 kopieën Duplicatie : 3 kopieën BB BBB ABB AB AAB AA AAA DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 23

24 2. CNV analyse DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 24

25 Grafische weergave CNVs Totaal 834 SZ patiënten en 672 controles Alle gevonden CNVs (deleties & duplicaties) in patiënten en controles (>500 kb) op schaal voor elk chromosoom DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 25

26 Resultaten studie 1 MYT1L NRXN1 CTNND2 DLGAP2 GSTM1 SLC1A3 GJA8 RAPGEF6 EFCAB2 KIF26B ERBB4 CNTNAP2 ASTN2 CIT CYFIP1 APBA2 NDNL2 TJP1 CHRNA7 A2BP1 SSTR5 NDE1 NTAN1 DOC2A MAPT PI4KCA ADORA2A CABIN1 GSTT2

27 Resultaten studie 1 Vergelijken van deleties en duplicaties in patiënten en controles Deleties komen significant vaker voor in patiënten Voor duplicaties zien we geen verschil tussen patiënten en controles DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 27

28 Hoe interpreteren? Patiënten hebben significant meer deleties dan controles CNV deleties blijken een risicofactor voor schizofrenie Dit is in lijn met de literatuur De rol voor duplicaties is onduidelijker DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 28

29 Vergelijk met literatuur

30 Interpretatie resultaten Combineren eigen CNV resultaten met resultaten uit literatuur zorgt voor: Bevestiging bepaalde gebieden voor SZ Indicatie van mogelijk nieuwe gebieden voor SZ DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 30

31 Wat nu bereikt? Grote groep SZ patiënten vergeleken met grote groep gezonde controle personen Alleen regio s aangewezen Geen biologische relevantie DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 31

32 Hoe nu verder? Inzoomen specifieke copy number variations geassocieerd met schizofrenie Zoeken naar relevante biologische pathways die mogelijk verstoord zijn door deze CNVs DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 32

33 Doel studie 2 Genoomwijde studie naar CNVs in dataset van SZ patiënten met subtype gekenmerkt door ernstige symptomen CNVs gevonden in deze dataset > opvolgen in grote dataset Bekijken van genen en biologische pathways binnen CNVs DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 33

34 Resultaten studie 2 Ernstig subtype schizofrenie n=54 SZ patiënten n=834

35 Resultaten studie 2 Vier specifieke CNVs die vaker gevonden worden in patiënten in vergelijking met controles Genen binnen deze CNVs: allemaal belangrijk voor functioneren van neuronen in hersenen Dit zou kunnen verklaren waarom juist deze CNVs belangrijk zijn bij ontstaan SZ DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 35

36 Aansluiting literatuur Zeldzame, grote CNVs komen meer voor bij SZ patiënten in vergelijking met controles Probleem: de kans is klein dat je meerdere van deze zeldzame varianten vindt binnen een studie DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 36

37 Aansluiting literatuur Omdat merendeel zeldzame, grote CNVs unieke varianten zijn, moeilijk om precies die varianten aan te wijzen die echt risicofactor voor SZ zijn. Oplossing: Grote datasets met voldoende patiënten en controles (statistische power) DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 37

38 Doel studie 3 Grote Europese samenwerking 4,718 SZ patiënten 41,201 gezonde controle personen Zoeken naar CNVs die spontaan zijn ontstaan en dus niet overgeërfd van ouders DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 38

39 Resultaten studie 3 142,000, ,000, ,000,000

40 Interpretatie resultaten 3 Regio s aangewezen die significant vaker voorkomen bij SZ patiënten in vergelijking met controles Genomische varianten zijn belangrijk voor het ontstaan van schizofrenie Toekomstige studies grote consortia DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 40

41 Omgevingsfactoren Naast erfelijke factoren spelen ook omgevingsfactoren belangrijke rol bij ontstaan schizofrenie Roken van cannabis Wonen in stad of op platteland DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 41

42 Leeftijd ouders Epidemiologische studies suggereren associatie tussen hogere leeftijd van ouders en complexe aandoeningen in de kinderen Parental age als gedeelde risicofactor voor verschillende psychiatrische diagnoses? DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 42

43 Epidemiologische trends 4.7 jaar 4.2 jaar DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 43

44 Leeftijd ouders als risicofactor Hogere leeftijd van moeder vooral: Chromosomale afwijkingen Syndroom van Down Hogere leeftijd van vader: Autisme Schizofrenie Bipolaire stoornis Heeft de leeftijd van ouders verschillende effecten op het risico van ASD, SZ, MDD en BPD in de kinderen (algemeen of specifiek)? DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 44

45 Opzet Studie 4 Nederlandse populatie Patiënten Register > 175,000 geregistreerden SCZ N=2,564 MDD N=8,284 ASD N=2,262 BPD N=1,121 1:4 gematchte controles CBS Geboortedatum ouders Leeftijd ouders bij geboorte kind 1 Logistische regressie: leeftijd vader categorische maat

46 Methoden studie 4 In totaal 14,231 patiënten en 56,924 controles Covariaten: Sociaal Economische Status (SES) Etniciteit Absolute leeftijdsverschil tussen ouders Leeftijd ouders sterk gecorreleerd Correlatie coëfficiënten tussen 0.7 en 0.8 Leeftijd andere ouder, maar ook leeftijdsverschil tussen ouders belangrijke covariabele DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 46

47 Resultaten studie 4 BPD geen significante associatie DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 47

48 Resultaten studie 4 ASD: oudere vaders >40 jaar 3.3 verhoogde odds ratio Lineaire associatie: oudere vaders meer kans op kind ASD DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 48

49 Resultaten studie 4 SCZ: oudere vaders >35 jaar significant verhoogde odds Ook lineair verband, maar minder sterk dan voor ASD DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 49

50 Resultaten studie 4 MDD: U-vormige relatie i.p.v. lineaire relatie Zowel jonge als oude vaders geassocieerd met ziekte DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 50

51 Interpretatie resultaten Lineaire associatie hogere leeftijd vader en ASD en SCZ Ook vaak beschreven in literatuur Duidelijk andere associatie voor affectieve stoornissen: U-vormige associatie voor MDD Geen associatie voor BPD Leeftijd van vader heeft mogelijk verschillende effecten op het risico van psychiatrische stoornissen bij de kinderen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 51

52 Mechanismen Verschillende types associaties kunnen wijzen op verschillende biologische of psychosociale mechanismen 1) Vaders met persoonlijkheidskenmerken (o.a. schizotypische of autistiforme) Moeilijkheden relaties latere leeftijd kinderen Erfelijkheid zorgt voor verhoogd risico kinderen 2) Biologische factoren: De novo mutaties in spermacellen Epigenetische veranderingen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 52

53 Hypothese literatuur Spermacellen gevoelig voor mutaties, vanwege vele celdelingen Elke 16 dagen nieuwe celcyclus Aantal celdelingen dus leeftijdsafhankelijk Fouten door DNA replicatie en herstel vinden hierdoor relatief vaker plaats Veel celdelingen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 53

54 Doel studie 5 Is er een direct verband tussen genetische varianten in kinderen en verhoogde leeftijd ouders bij geboorte van het kind? Wanneer kinderen oudere ouders meer genetische varianten > verklaring associatie verhoogde leeftijd ouders en psychiatrische ziekten in kind DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 54

55 Methoden studie 5 Meer dan 6,500 gezonde Nederlandse personen Gegevens over leeftijd ouders bij geboorte kind CNV gegevens kinderen Lineaire regressie: is er een verschil in CNV belasting van kinderen van jonge vs. oude vaders/moeders? Totaal aantal CNVs Aantal deleties en duplicaties Gen-bevattende CNV deleties en duplicaties DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 55

56 Dataset studie 5 DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 56

57 Resultaten studie 5 DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 57

58 Resultaten studie 5 DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 58

59 3.5 3 Alle CNVs Leeftijd vader Deleties Leeftijd vader 1.9 Duplicaties Leeftijd vader gemiddelde % CI < < < Alle CNVs Leeftijd moeder Deleties Leeftijd moeder Duplicaties Leeftijd moeder 2.5 Gemiddelde over alle groepen < < <

60 Interpretatie resultaten Geen associatie tussen CNV belasting bij het kind en verhoogde leeftijd van ouders Resultaten niet in lijn met hypothese van meer mutaties in ouder sperma Ondanks dat ASD en SZ zijn geassocieerd met verhoogde leeftijd ouders, geen bewijs dat leeftijd ouders zou leiden tot toegenomen CNV belasting bij het kind DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 60

61 Conclusies Copy Number Variations zijn geassocieerd met psychiatrische aandoeningen (stotterend DNA) Leeftijd van ouders is geassocieerd met ASD en SZ CNVs en leeftijd van ouders lijken een gescheiden rol te spelen in het ontstaan ziekten DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 61

62 Toekomstige studies Verder ophelderen risicofactoren voor SZ CNVs (en andere genetische variaties) Omgevingsfactoren als leeftijd van ouders Verder zoeken naar achterliggende mechanismen DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 62

63 Samenwerkingen UMC Utrecht: Afdeling Psychiatrie Afdeling Medische genetica Julius Centrum Afdeling Klinische Genetica GROUP Consortium UMC St. Radboud: Jan-Willem Muntjewerff Stanford University School of Medicine Chiara Sabatti UCLA: Roel A. Ophoff Thomas Zhangzy decode genetics: Hreinn Stefansson DNA-LAB DAG Jacobine Buizer-Voskamp 63

64 Vragen?