Conceptrichtlijn Gliomen Landelijke richtlijn 2014, conceptversie 30 september 2014

Transcriptie

1 Conceptrichtlijn Gliomen Landelijke richtlijn 2014, conceptversie 30 september 2014 Datum goedkeuring: volgt Methodiek: Evidence based Verantwoording: Werkgroep richtlijn Gliomen Versie: 2.0 Type: Landelijke richtlijn

2 INHOUDSOPGAVE 0. INLEIDING Procesbeschrijving Epidemiologie DIAGNOSTIEK Beeldvormende diagnostiek Initiële beeldvorming Aanvullende beeldvorming Neuropathologie Typering/gradering diffuse gliomen Moleculaire veranderingen diffuse gliomen BEHANDELING Laaggradig glioom Klinisch prognostische factoren laaggradig glioom Neurochirurgie Resectie versus watchful waiting Minimale mate van resectie bij laaggradig glioom Radiotherapie Chemotherapie/systeemtherapie Nieuw gediagnosticeerd laaggradig glioom Recidief laaggradig glioom Hooggradig glioom Neurochirurgie Chirurgische behandelingsstrategie hooggradig glioom Minimale mate van resectie hooggradig glioom Waarde en mate van re-resectie glioblastoom Radiotherapie Indicatie radiotherapie anaplastisch glioom Indicatie radiotherapie glioblastoom Radiotherapie bij progressie hooggradig glioom/recidief Chemotherapie/systeemtherapie Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd anaplastisch glioom Chemotherapie recidief anaplastisch glioom Chemotherapie nieuw gediagnostiseerd glioblastoom Chemotherapie recidief glioblastoom Ouderen Gliomatosis cerebri BEHANDELING VAN RECIDIEF GLIOMEN MEDICAMENTEUZE SYMPTOOMBESTRIJDING BIJ GLIOMEN Corticosteroïden Anti-epileptica Rol van anti-epileptica bij de behandeling Invloed van anti-epileptica op de behandeling [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 2

3 Medicatie in de terminale fase COGNITIE, REVALIDATIE EN BEGELEIDING Revalidatie en begeleiding Signalering en behandeling cognitieve en emotionele gevolgen Voorlichting Rol verpleegkundige/verpleegkundig specialist FOLLOW-UP Onderscheiden tumorprogressie en therapie-effect Radiologische follow-uptijdens behandeling Postoperatieve scan Radiologische follow-up na afronden behandeling BIJLAGEN Bijlage 1 Autoriserende en betrokken partijen Bijlage 2 Financiering Bijlage 3 Procesbegeleiding en verantwoording Bijlage 4 Werkgroepleden Bijlage 5 Samenstelling en onafhankelijkheid werkgroep Bijlage 6 Knelpuntenanalyse Bijlage 7 Uitgangsvragen Bijlage 8 Methodieken Bijlage 9 Literatuuronderzoek evidence based vragen Bijlage 10 Juridische betekenis van de richtlijnen Bijlage 11 Actualisatie Bijlage 12 Houderschap richtlijn Bijlage 13 MRI-protocol Nederlandse Vereniging voor Radiologie/sectie neuroradiologie Bijlage 14 Verklarende woordenlijst [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 3

4 INLEIDING 0.1 Procesbeschrijving Aanleiding In 2012 heeft de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO), waarin alle specialismen zijn vertegenwoordigd die bij de behandeling van patiënten met gliomen betrokken zijn, IKNL verzocht te ondersteunen bij het reviseren van de richtlijn Gliomen. De eerste richtlijn Gliomen is in 2002 opgesteld door een multidisciplinaire richtlijnwerkgroep onder toezicht van de LWNO. In 2007 heeft een revisie plaatsgevonden. In 2013 is een landelijke richtlijnwerkgroep Gliomen opgericht om de richtlijn opnieuw te reviseren. In deze werkgroep zijn zorgverleners vanuit verschillende (para)medische disciplines betrokken (zie bijlage 1). Een overzicht van alle leden van de werkgroep is opgenomen in bijlage 2. De richtlijn is gereviseerd door drie geprioriteerde knelpunten volgens de evidence based methodiek uit te werken. Daarnaast is de richtlijn uit 2007 gereviseerd middels de consensus based methodiek (zie bijlage 8). Inleiding Gliomen zijn primaire tumoren van het centraal zenuwstelsel, uitgaande van het gliaweefsel. Een glioom is een ernstige aandoening, niet alleen omdat schade aan de hersenen het functioneren van de patiënt aantast, maar ook omdat doorgaans patiënten met een glioom niet curatief te behandelen zijn. Ondanks belangrijke vooruitgang op het gebied van diagnostiek en behandeling is de prognose voor de meerderheid van patiënten met een glioom slecht. Doelstelling De richtlijn gliomen geeft aanbevelingen over diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen. De richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het betreft een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met een (mogelijk) glioom. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De richtlijn kan door de professional gebruikt worden bij de klinische besluitvorming. Bij de besluitvorming is de professional zich ervan bewust dat keuzes altijd gemaakt worden in samenspraak met de patiënt (shared decision making). Het is van belang de patiënt goed te informeren over de verschillende opties en hem/haar te betrekken bij de besluitvorming omdat dit, in de velden waar dit onderzocht is, leidt tot hogere patiënttevredenheid en betere uitkomsten van zorg [Jansen 2010, O'Connor 2009, Jansen 2008, Haywood 2006, Barrat 2004, Wensing 2000]. Voor de gehele juridische betekenis van de richtlijn wordt verwezen naar de bijlagen (zie bijlage 3). Doelpopulatie De richtlijn is van toepassing op alle volwassen patiënten met een glioom. De richtlijn gaat in op astrocytomen, oligodendrogliomen, oligo-astrocytomen en gliomatosis cerebri. Ependymomen, gliomen op ruggenmergniveau en gliomen die vooral op de kinderleeftijd voorkomen, zoals het pilocytair astrocytoom, worden buiten beschouwing gelaten. Doelgroep De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een (verdenking op een) glioom. Deze zorg vereist een multidisciplinaire aanpak, waarbij neuroloog, neurochirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, internist-oncoloog, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, neuropsychologen en IKNLconsulenten betrokken kunnen zijn. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 4

5 Werkwijze werkgroep De werkgroep is in juni 2013 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van de knelpunten door de werkgroepleden is door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met gliomen een knelpunteninventarisatie gehouden. Na het versturen van de enquête hebben 101 professionals gerespondeerd en knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. De meest relevante knelpunten zijn uitgewerkt tot drie uitgangsvragen die evidence based zijn uitgewerkt (bijlage 5). Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd. Bij de evidencebased beantwoording van de drie uitgangsvragen verzorgde een externe methodoloog het literatuuronderzoek, de critical appraisal, de evidence tabellen en een concept literatuurbespreking. De werkgroepleden pasten vervolgens de conceptliteratuurbespreking en -conclusies aan en stelden overwegingen en aanbevelingen op volgens de checklist overwegingen en formuleren van aanbevelingen (zie bijlage 8). Voor de consensus-based beantwoording van de resterende uitgangsvragen raadpleegden de werkgroepleden de relevante bestaande literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de wetenschappelijke conclusies, overwegingen en aanbevelingen geformuleerd. Er is voor de consensus-based beantwoording geen verder systematisch literatuuronderzoek verricht. Patiëntenperspectief Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Twee patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep (één ervaringsdeskundige op het gebied van gliomen en één deskundige op het gebied van richtlijnontwikkeling). Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt. Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen: Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd. De gemandateerde patiëntvertegenwoordigers hebben in augustus 2013 ervaringen van patiënten met de zorgverlening geïnventariseerd. De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij alle vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld ten einde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren. De Leven met kanker-beweging (voorheen NFK) is geconsulteerd in de landelijke commentaarronde. Vaststellen richtlijn De werkgroep heeft gedurende negen maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd. De richtlijn is op 21 juli 2014 aangeboden aan de LWNO. De commentaren van de LWNO zijn verwerkt door de richtlijnwerkgroep en de conceptrichtlijn is vastgesteld op 30 september De conceptrichtlijn is op 3 oktober 2014 ter becommentariëring aangeboden op en aan alle voor de knelpuntenanalyse benaderde wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en naar de regionale tumorwerkgroepen. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Circa [ ] respondenten (zowel individuen als groepen) maakten van deze mogelijkheid gebruik. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld en verwerkt door de richtlijnwerkgroep. Het commentaar van alle partijen en de wijze waarop met het commentaar is omgegaan is opgenomen in bijlage X (wordt toegevoegd na commentaarfase). De richtlijn is in een plenaire vergadering op [ ] inhoudelijk vastgesteld. Ten slotte is de richtlijn ter autorisatie/ter accordering gestuurd naar de betrokken partijen (bijlage 1). [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 5

6 Referenties Barratt A, Trevena L, Davey HM et al. Use of decision aids to support informed choices about screening. Brit Med J 2004;329: Haywood K, Marshall S, Fitzpatrick R. Patient participation in the consultation process: A structured review of intervention strategies. Patient Educ Couns 2006;63: Jansen J, Van Weert JCM, De Groot et al.emotional and informational patient cues: the impact of nurses' responses on recall. Patient Educ Couns, 2010 May;79(2): doi: /j.pec Epub 2009 Dec 11. Jansen J, van Weert J, van der Meulen N et al. Recall in older cancer patients: measuring memory for medical information. Gerontologist Apr;48(2): O'Connor AM, Bennett CL, Stacey D et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev Jul 8;(3):CD doi: / CD pub2. Wensing M, Grol R. Patients views on health care. A driving force for improvement in disease management. Dis Manag Outcomes 2000;7: Epidemiologie Uitgangsvraag Wat is de incidentie van patiënten met gliomen in de Nederlandse bevolking en wat is bekend over de overleving? Gliomen zijn een relatief zeldzame vorm van kanker. Jaarlijks krijgen ongeveer 1100 volwassen patiënten de diagnose glioom (grafiek 1). De incidentie is al jaren stabiel en ligt gestandaardiseerd voor de Europese bevolking rond 6 per inwoners [Van der Sanden 1998, Houben 2006]. Gliomen komen vaker voor bij mannen. Hoewel verschillende risicofactoren zijn onderzocht, heeft alleen therapeutische, ioniserende straling een duidelijke etiologische invloed. Vooral degenen die als kind radiotherapie ondergingen, bijvoorbeeld vanwege leukemie, hebben een hogere kans op het ontwikkelen van een glioom [Ohgaki 2005]. Bij het merendeel (70%) van de patiënten met een glioom is sprake van een astrocytaire tumor. In ongeveer de helft van alle gevallen gaat het om een glioblastoom. Oligodendrogliomen en ependymomen maken tegen de 15-20% uit van het totale aantal [Central Brain Tumor Registry of the United States 2005]. Bij een aanzienlijk deel van patiënten met een hersentumor blijft het subtype onbekend (grafiek 2). Dit betreft dan vooral patiënten die niet zijn geopereerd en bij wie weefseldiagnose achterwege is gelaten vanwege hun slechte conditie. Gliomen groeien vaak uitgebreid in het omliggende hersenweefsel, wat adequate behandeling bemoeilijkt. Metastasering naar andere delen van het lichaam komt vrijwel niet voor. Afhankelijk van het tumortype en de tumorgraad krijgen vrijwel alle patiënten te maken met recidiefgroei na een eerste behandeling. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 6

7 aantal nieuwe gevallen per (ESR) aantal nieuwe gevallen per (ESR) Grafiek 1. Aantal nieuwe gevallen van gliomen per incidentiejaar in de periode , absoluut (staaf) alsmede gestandaardiseerd voor de leeftijdsopbouw van de Europese bevolking (ESR; lijn) [Ho 2014] 1200 jaar van diagnose absoluut gestandaardiseerd jaar van diagnose astrocytoom oligodendroglioom oligoastrocytoom ependymoom onbekend ESR Grafiek 2. Aantal nieuwe gevallen van hooggradige gliomen (WHO graad III en IV) per subtype en per incidentiejaar in de periode , inclusief niet nader gespecificeerde hersentumoren, absoluut (staaf) alsmede gestandaardiseerd voor de leeftijdsopbouw van de Europese bevolking (ESR; lijn) [Ho 2014] [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 7

8 Gliomen worden geclassificeerd volgens de World Health Organization (WHO) gradering I tot en met IV, zie tabel 1. Tabel 1. WHO-classificatie Gliomen WHO-Indeling Type Graad I: Graad II: Graad III: Pilocytair astrocytoom Pilomyxoid astrocytoom Diffuus laaggradig astrocytoom Diffuus laaggradig oligodendroglioom Diffuus laaggradig oligo-astrocytoom (meng-glioom) Anaplastisch astrocytoom Anaplastisch oligodendroglioom Anaplastisch oligo-astrocytoom (meng-glioom) Gliomatosis cerebri Graad IV: Glioblastoom, varianten: kleincellig glioblastoom, gliosarcoom Tumoren geclassificeerd als WHO-graad I zijn in principe goedaardig. De overleving van tumoren met WHO-graad II is in de loop der tijd verbeterd: in de periode steeg de 1-jaars overleving bijvoorbeeld van 79% naar 90%, en de 5-jaars overleving van 55% naar 70% (grafiek 2.3). Hetzelfde geldt voor de overleving van hooggradige tumoren (WHO-graad III en IV), al is hier de overleving veel lager: de 1-jaars overleving steeg van 30% naar 40%, en de 3-jaars overleving van 9% naar 18% (grafiek 2.4). De 1-jaars overleving van het glioblastoom (WHO-graad IV) steeg van 24% naar 36%, en de 3-jaars overleving van 3% naar 6%. 100% 80% 60% 40% 20% % jaar van diagnose 1 jaar 3 jaar 5 jaar 10 jaar Grafiek 3. De 1-, 3-, 5- en 10-jaars relatieve overleving per jaar van diagnose voor laaggradige gliomen (WHO graad II)[Ho 2014] [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 8

9 100% 80% 60% 40% 20% 0% jaar van diagnose jaar 3-jaar 5-jaar 10-jaar Grafiek 4. De 1-, 3-, 5- en 10-jaars relatieve overleving per jaar van diagnose voor hooggradige gliomen (WHO graad III en IV)[Ho 2014] Referenties Central Brain Tumor Registry of the United States. Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, Ho VKY, Gijtenbeek JMM. (2014). Gliomen. In: Siesling S, Sonke G, De Raaf A, Jansen M. Kankerzorg in beeld. Utrecht: IKNL. Ho VKY, Reijneveld JC, Enting RH et al. Changing incidence and improved survival of gliomas. Eur J Cancer Jun 24. pii: S (14) doi: /j.ejca [Epub ahead of print] Houben MP, Aben KK, Teepen JL et al. Stable incidence of childhood and adult glioma in The Netherlands, Acta Oncol 2006;45: Ohgaki H, Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas. Acta Neuropathol 2005 ;109: Van der Sanden GA, Schouten LJ, van Dijck JA et al. Incidence of primary central nervous system cancers in South and East Netherlands in Neuroepidemiology 1998;17: [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 9

10 DIAGNOSTIEK 1.1. Beeldvormende diagnostiek Initiële beeldvorming Uitgangsvraag (consensus based tekst) Welke technieken dienen te worden gebruikt bij initiële beeldvorming bij patiënten met een verdenking op een glioom? Samenvatting literatuur MRI-beeldvorming is gevoelig voor het aantonen van de aanwezigheid, uitgebreidheid en contrastaankleuring van gliomen. MRI is superieur ten opzichte van CT bij de beeldvorming van hersentumoren [Fiorentino 2013]. De basis van een MRI-protocol bij patiënten met hersentumoren bestaat uit een T2, T2-FLAIR (T2-gewogen MRI-sequentie met onderdrukking van liquorsignaal) en een T1-gewogen opname voor en na contrast [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Law 2008, Soffietti 2010]. Conclusies Voor de initiële beeldvorming van gliomen: is aangetoond dat MRI-beeldvorming superieur is ten opzichte van CT-beeldvorming; is aangetoond dat T2-gewogen opnames, T2-FLAIR en T1-gewogen opnames voor en na contrast gemaakt dienen te worden. [Fiorentino 2013, Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Law 2008, Soffietti 2010] Overwegingen Om response metingen te kunnen uitvoeren op de follow-up opnames zijn T2-gewogen, T2-FLAIR gewogen MRI-opnames en T1-gewogen MRI opnames voor en na contrast belangrijk. De T2- en T2- FLAIR gewogen opnamen zijn van belang voor het aantonen van de aanwezigheid en uitbreiding van (niet-aankleurende) tumor en oedeem. Enkel een T2-FLAIR opname volstaat niet, omdat deze een lagere sensitiviteit heeft voor het aantonen van afwijkingen in de achterste schedelgroeve en in de thalamus. Tussen niet-aankleurend tumorweefsel en oedeem kan met MRI-beeldvorming geen onderscheid worden gemaakt. T1-gewogen MRI-opnames voor én na contrast zijn belangrijk voor het aantonen van aankleuring van de tumor. Enkel T1-gewogen MRI-opnames na contrast zijn niet voldoende, aangezien geen onderscheid gemaakt kan worden tussen spontane hyperintensiteit in het T1-gewogen beeld (bijvoorbeeld door bloeding of calcificatie) en daadwerkelijke contrastaankleuring. Na contrast kunnen opnames in drie richtingen axiaal, coronaal, sagitaal het beste de precieze lokatie van de tumor aangeven evenals de relatie met de omgeving. 3D-volumetrische opnames worden vaak gemaakt voorafgaand aan een operatie ten behoeve van intraoperatieve neuronavigatie. Deze volumetrische opnames maken het tevens mogelijk tumorvolumes te meten. Subtiele zones van aankleuring zijn beter zichtbaar met subtractietechnieken, waarbij de T1-gewogen opname voor toediening van contrast wordt afgetrokken van de T1-gewogen opname na toediening van contrast [Ellingson 2014]. Bij initiële diagnostiek kunnen aanvullende diffusiegewogen opnames worden overwogen ter differentiatie van alternatieve diagnoses zoals infectie/abces of ischemie. CT kan in specifieke gevallen, zoals het aantonen van calcificaties, nog een aanvullende waarde hebben. Aanbeveling Bij patiënten met verdenking op een glioom dient initiële beeldvorming uitgevoerd te worden door middel van een MRI- onderzoek. Dit MRI-onderzoek moet ten minste bestaan uit een T2-gewogen, T2-FLAIR en een T1-gewogen MRI-opname voor en na toediening van MRI-contrastmiddel. Een T1 na contrast is vereist in verschillende richtingen: axiaal, coronaal en sagitaal. Als MRI-protocol kan het [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 10

11 meer gedetailleerde MRI-protocol van de sectie neuroradiologie van de NVVR worden gevolgd (zie bijlage 13) en het vergelijkbare MRI-protocol beschreven in de kwaliteitsrichtlijn neuro-oncologie. Referenties Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D et al. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol Jun;12(6): doi: /S (11) Epub 2011 Apr 5. Review. Ellingson, B.M. et al. Recurrent Glioblastoma Treated with Bevacizumab: Contrast-enhanced T1- weighted Subtraction Maps Improve Tumor Delineation and Aid Prediction of Survival in a Multicenter Clinical Trial. Radiology 2014 (In Press). Fiorentino A et al. clinical target volume definition for glioblastoma radiotherapy planning: MRI and CT. clin transl oncol 2013;15: Law M, Young RJ, Babb JS et al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology May;247(2): doi: /radiol Epub 2008 Mar 18. Soffietti R et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO task force. Eur J Neurol 2010;17: Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MKet al. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group. Neurosurgery Jan;70(1):234-43; discussion doi: /NEU.0b013e318223f5a7. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol Apr 10;28(11): doi: /JCO Epub 2010 Mar Aanvullende beeldvorming Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wanneer is bij een patiënt met een verdenking op een glioom aanvulling van standaard MRI met andere technieken zinvol? a) met betrekking tot differentiatie laag/hooggradig: is er nieuwe literatuur t.a.v. aankleuring? waarde van perfusie MRI? PET/SPECT? b) is aanvullende diagnostiek (perfusie MRI, PET/SPECT ) zinvol ter bepaling van de plaats van biopsie? Samenvatting literatuur Hersentumoren zijn vaak heterogeen en kunnen bestaan uit regio's met lager- en hogergradige componenten. De tumorgradering, prognose en therapie zijn afhankelijk van de regio's van de tumor met de hoogste tumorgradering. Om de tumorgraad goed te bepalen is het daarom noodzakelijk om, indien mogelijk, een biopt te verkrijgen uit de lokatie van de tumor met de hoogste tumorgraad. Bij het bepalen van de plaats van het biopt kan beeldvorming ondersteunen. Als er conventionele MRIbeeldvorming wordt verkregen, waaronder een T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast, dan kan op grond van aankleurende gebieden de lokatie van de biopsie worden bepaald met een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 65% voor het aantonen van hooggradigheid [Law 2003]. Echter, tot 30% van de hooggradige gliomen kleurt niet aan met contrast [Kondziolka 1993, Scott 2002]. Andere technieken, zoals MRI-perfusie, MRI-spectroscopie, MRI-diffusie en specifieke PET- en [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 11

12 SPECT-methodes kunnen ondersteunen bij het bepalen van de lokatie met de hoogste tumorgraad en dus de lokatie voor een biopt [Soffieti 2010, Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012]. Vooral met MRI-perfusie (rcbv)-opnames is ervaring opgedaan [Law 2003, Law 2008]. Met MRI-perfusie werd in een grote retrospectieve studie met 160 patiënten een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 58% gevonden voor hooggradigheid. Dit had daarmee een hogere diagnostische waarde dan standaard MRI en MRI-spectroscopie, hoewel de beste resultaten werden verkregen met een combinatie van alle drie de methodes [Law, 2003]. Er is slechts beperkte literatuur specifiek ten aanzien van de waarde van PET voor het bepalen van de biopsieplaats. Methionine-PET en FET-PET lijken waardevoller dan 18 FDG-PET vanwege de hoge achtergrondactiviteit van de hersenen op de FDG-PET. In een studie met 31 patiënten werd 18 FET- PET gecombineerd met MRI [Pauleit 2005]. Met name de specificiteit voor het vinden van de tumor bij biopsie werd verhoogd en de sensitiviteit en specificiteit van MRI gecombineerd met 18 FET-PET waren respectievelijk 93 en 94% [Pauleit 2005]. In een studie met 55 patiënten verdacht voor een laaggradig glioom waren de sensitiviteit, specificiteit en positieve voorspellende waarde van 18 FET-PET respectievelijk 96%, 94% en 92% voor hooggradigheid [Kunz 2011]. In een studie met 24 patiënten met een glioom bij wie serieel 11 C-MET-PET werd verricht, werd voor deze techniek een sensitiviteit en specificiteit van 90% en 92% gevonden voor maligne progressie [Ullrich 2009]. Directe vergelijking van perfusie-mri met 11 C-MET-PET in een kleine retrospectieve studie liet een vergelijkbare diagnostische waarde zien van deze twee modaliteiten [Dandois 2010]. Conclusies Het is aannemelijk dat bij gedeeltelijk aankleurende tumoren, verdacht voor een glioom, een biopt het beste genomen kan worden ter plaatse van de aankleuring met gadolineum. [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012] Er zijn aanwijzingen dat van de aanvullende MRI-technieken met name MRI-perfusie (rcbv) en mogelijk MR-spectroscopie opnames een extra bijdrage kunnen leveren aan het bepalen van de biopsieplaats bij niet-aankleurende tumoren. [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Law 2003, Law 2008,Soffieti 2010] Er zijn aanwijzingen dat aanvullende beeldvorming met 11 C-MET-PET of 18 F-FET-PET een extra bijdrage kunnen leveren aan het bepalen van de biopsieplaats bij niet-aankleurende tumoren. [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012, Soffieti 2010, Nishashi 2013, Pauleit 2005, Kunz 2011, Ullrich 2009] Er zijn onvoldoende data om een voorkeur uit te spreken voor een van de bovengenoemde technieken. [Nishashi 2013, Dandois 2010] Overwegingen Wat betreft de initiële beeldvorming is de T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast de dominante sequentie om aankleuring aan te tonen en daarmee een eerste inschatting te maken van de tumorgraad, met een sensitiviteit van 73% en een specificiteit van 65% voor het aantonen van hooggradigheid [Law 2003]. Andere beeldvorming is optioneel voor centra gespecialiseerd in de behandeling van gliomen vanwege beperkte standaardisatie, beperkte beschikbaarheid en beperkte klinische toegevoegde waarde met betrekking tot patiëntenuitkomsten [Wen 2010, Van den Bent 2011, Vogelbaum 2012]. Deze andere beeldvorming bestaat uit MRI-perfusie (relatief cerebraal bloed volume; rcbv) [Law 2003, Law 2008], MRI-spectroscopie [Law 2003, Law 2008], MRI-diffusie en PET-beeldvorming [Nishashi 2013, Pauleit 2005, Kunz 2011, Ullrich 2009]. Van de genoemde aanvullende MRI-methoden heeft in retrospectieve studies MRI-perfusiemeting van rcbv de hoogste voorspellende waarde voor een ongunstig klinisch beloop[law 2003]. Het voorspellen van het beloop voor een individuele patiënt blijft echter problematisch. Bij hersentumoren zonder aankleuring kan aanvullende beeldvorming met MRI-perfusie, MRI-spectroscopie, MRI-diffusie en specifieke PET- en [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 12

13 SPECT-methodes ondersteunen bij het bepalen van de lokatie met de hoogste tumorgraad en dus de lokatie voor een biopt. Nadeel van PET en SPECT is dat deze een extra onderzoek vereisen, terwijl bijvoorbeeld MRI-perfusie in hetzelfde scanprotocol kan worden uitgevoerd. Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat aanvullende beeldvorming, naast T2-, T2-FLAIR en T1-gewogen MRI-opname voor en na contrast, niet noodzakelijk is, maar additionele informatie kan geven en kan worden overwogen op grond van de ervaring hiermee in centra gespecialiseerd in de behandeling van gliomen. Voor het bepalen van de plaats van een biopt voor hersentumoren met aankleurende gebieden volstaat conventionele MRI-opname, bestaande uit T2-, T2-FLAIR en T1-gewogen MRI-opnamen voor en na contrast. De werkgroep is van mening dat voor hersentumoren zonder aankleuring voor het bepalen van de lokatie van een biopt eventueel aanvullende beeldvorming met perfusie-mri of MRI-spectroscopie kan worden gebruikt, afhankelijk van de lokale beschikbaarheid en ervaring. De werkgroep is van mening dat voor hersentumoren zonder aankleuring voor het bepalen van de lokatie van een biopt eventueel aanvullende beeldvorming met 11 C-MET-PET of 18 F-FET-PET kan worden gebruikt, afhankelijk van de lokale beschikbaarheid en ervaring. Referenties Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D et al. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol Jun;12(6): doi: /S (11) Epub 2011 Apr 5. Review. Dandois V, Rommel D, Renard Let al. Substitution of 11C-methionine PET by perfusion MRI during the follow-up of treated high-grade gliomas: preliminary results in clinical practice. J Neuroradiol 2010;37(2): Kondziolka D, Lunsford LD, Martinez AJ. Unreliability of contemporary neurodiagnostic imaging in evaluating suspected adult supratentorial (low-grade) astrocytoma. J Neurosurg 1993;79: Kunz M, Thon N, Eigenbrod S et al. Hot spots in dynamic (18)FET-PET delineate malignant tumor parts within suspected WHO grade II gliomas. Neuro Oncol 2011;13(3): Law M, Yang S, Wang Het al. Glioma grading: sensitivity, specificity, and predictive values of perfusion MR imaging and proton MR spectroscopic imaging compared with conventional MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol Nov-Dec;24(10): Law M, Young RJ, Babb JSet al. Gliomas: predicting time to progression or survival with cerebral blood volume measurements at dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced perfusion MR imaging. Radiology May;247(2): doi: /radiol Epub 2008 Mar 18. Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. PET in the clinical management of glioma: evidence map. AJR Am J Roentgenol 2013;200(6):W654-W660. Pauleit D, Floeth F, Hamacher K et al. O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-tyrosine PET combined with MRI improves the diagnostic assessment of cerebral gliomas. Brain 2005;128(Pt 3): [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 13

14 Scott JN, Brasher PM, Sevick RJet al.how often are nonenhancing supratentorial gliomas malignant? A population study. Neurology 2002;59(6): Soffietti R et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO task force. Eur J Neurol 2010;17: Ullrich RT, Kracht L, Brunn A et al. Methyl-L-11C-methionine PET as a diagnostic marker for malignant progression in patients with glioma. J Nucl Med 2009;50(12): Vogelbaum MA, Jost S, Aghi MK et al.application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Working Group. Neurosurgery Jan;70(1):234-43; discussion doi: /NEU.0b013e318223f5a7. Wen PY, Macdonald DR, Reardon DAet al.updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol Apr 10;28(11): doi: /JCO Epub 2010 Mar 15. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 14

15 Neuropathologie Typering/gradering diffuse gliomen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Op welke wijze dient typering/gradering van diffuse gliomen plaats te vinden? Samenvatting literatuur Over de methodiek van histologische typering/gradering van gliomen is na 2007 weliswaar literatuur verschenen, maar dit heeft (nog) niet geleid tot verandering van de in 2007 verschenen WHO classificatie. Hieronder zal daarom worden verwezen naar de WHO-classificatie van 2007 [Louis 2007]. Typering van gliomen Het typeren van een diffuus glioom gebeurt in eerste instantie op basis van overeenkomstige morfologie met normale gliale cellen: astroglia en oligodendroglia. In tweede instantie kan aanvullend immuunhistochemisch/genetisch onderzoek ondersteuning bieden bij het maken van onderscheid tussen neoplastische en reactieve laesies (zie overwegingen). Het ligt in de verwachting dat in een toekomstig classificatie en graderingssysteem meer nadruk zal gaan liggen op het gebruik van immuunhistochemie en moleculaire diagnostiek [Louis 2014]. Wat astrocytaire cellen betreft, kan onderscheid worden gemaakt tussen fibrillaire, protoplasmatische, gemistocytaire en piloide subtypes. Het piloide astrocytoom betreft in de regel een meer scherp afgrensbare dan diffuus groeiende tumor (WHO graad I). De fibrillaire en protoplasmatische subtypes tonen beide fibrillaire cytoplasmatische uitlopers en een noodzaak om deze subtypes te onderscheiden ontbreekt. Gemistocytaire cellen kenmerken zich door een ruime hoeveelheid eosinofiel cytoplasma en een excentrisch gelegen kern. Astrocytaire tumoren met een significant aantal gemistocyten (>20%) [Krouwer 1991, Louis 2007] tonen een meer agressief beloop [Peraud 1998, Peraud 2002, Okamoto 2004]. Op basis van één studie is daarom geopperd om dergelijke tumoren als hooggradige tumoren te behandelen [Krouwer 1991], hoewel dit niet de insteek is van de WHO. Naast bovengenoemde astrocytaire tumoren bestaan er nog minder frequent voorkomende subtypes: pleiomorfxanthoastrocytoom en subependymaalreuscelastrocytoom. Deze vallen buiten beschouwing van deze richtlijn. Een oligodendroglioom bestaat uit een relatief monotone populatie van tumorcellen met ronde kernvormen en zonder cytoplasma uitlopers als bij het astrocytoom. Oligodendrogliale tumorcellen hebben vaak een perinucleaire halo, die echter berust op een fixatie-artefact. Binnen oligodendrogliomen kunnen ook zogenaamde mini-gemistocyten worden onderscheiden: cellen met ronde kernen, die excentrisch gelegen zijn in een geringe hoeveelheid eosinofiel cytoplasma. Deze mini-gemistocyten zijn kleiner dan de gemistocytaire astrocyten. Oligo-astrocytaire menggliomen bestaan uit wisselende verhoudingen van beide gliale celtypes. Deze kunnen diffuus gemengd (astrocytaire en oligodendrogliale tumorcellen door elkaar gemixt) zijn of uit afwisselende klonen (aparte clusters van of astrocytaire of oligodendrogliale cellen) zijn opgebouwd. Sommige criteria voor het stellen van de diagnose mengglioom zijn niet strikt gedefinieerd. Gradering van gliomen Bij de gradering van diffuse gliomen worden voornamelijk de volgende kenmerken beoordeeld: delingsactiviteit, floride microvasculaire proliferatie en necrose [Louis 2007]. Ook deze kenmerken zijn niet heel strikt gedefinieerd en daarom bestaat er substantiële inter- en intraobserver variabiliteit bij het graderen van diffuse gliomen [Van den Bent 2010]. Verder moet worden opgemerkt, dat de weging van de bovengenoemde histologische kenmerken voor astrocytaire, oligodendrogliale en menggliomen wisselend is (zie volgende alinea). Een laatste algemene opmerking betreft de tumorheterogeniteit. Het meest maligne deel van de tumor wordt verondersteld bepalend te zijn voor de prognose. Bij kleine (stereotactische) biopten kan door de beperkte sampling een onderschatting [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 15

16 van de maligniteitsgraad plaatsvinden. Weging van de klinische en radiologische gegevens bij de histopathologische diagnostiek, bijv. tijdens het multidisciplinaire overleg, is daarom noodzakelijk. Diffuse, laaggradige astrocytomen (WHO graad II) kunnen een wisselend verhoogde cellulariteit tonen en mogen kernpolymorfie tonen, maar geen verhoogde delingsactiviteit, en geen microvasculaire proliferatie of necrose. Anaplastische astrocytomen (WHO graad III) tonen verhoogde delingsactivteit, maar mogen geen microvasculaire proliferatie of necrose bevatten. Een duidelijk afkappunt voor de mitose-activiteit is er niet, maar in sommige tekstboeken wordt genoemd, dat 1 mitosefiguur voldoende is in een biopt, terwijl >1 mitosefiguur gevonden moet worden in een groter resectiepreparaat [Perry & Brat, 2010]. Bevat een diffuus groeiende astrocytaire tumor necrose en/of microvasculaire proliferatie en is er geen andere verklaring voor de necrose (e.g. status na bestraling) dan moet de tumor als glioblastoom (WHO graad IV) worden aangemerkt. Laaggradige oligodendrogliomen (WHO graad II) zijn vaak celrijke, monotone tumoren die enige mate van kernatypie en enige mitotische activiteit mogen bevatten (consensus over een duidelijk afkappunt is er niet), maar geen necrose of microvasculaire proliferatie. Is er sprake van duidelijk verhoogde delingsactiviteit, necrose en/of microvasculaire proliferatie dan moet de tumor als anaplastisch oligodendroglioom (WHO graad III) worden aangemerkt. Laaggradige menggliomen/oligoastrocytomen (WHO graad II) bestaan uit wisselend celrijke proliferatie van zowel astrocytaire als oligodendrogliale elementen, die diffuus gemengd of bifasisch kunnen zijn of die vooral bestaan uit tumorcellen waarbij niet zomaar duidelijk is of deze een astrocytair dan wel oligodendrogliaal fenotype hebben. Bij duidelijk verhoogde mitotische activiteit en/of floride microvasculaire proliferatie is er sprake van een anaplastischoligoastrocytoom (WHO graad III). Is er ook necrose aanwezig dan moet volgens de WHO 2007 classificatie de diagnose glioblastoom met oligodendrogliale component (WHO graad IV) worden gesteld. Conclusies Typeren en graderen van gliomen wordt gedaan op basis van consensus die in de WHO-classificatie van 2007 staat omschreven [Louis 2007]. Overwegingen Zoals in de eerste alinea onder typering van gliomen genoemd, kan aanvullend onderzoek worden verricht ter ondersteuning van de diagnose diffuus glioom. Hierbij moet vooral immuunhistochemisch onderzoek naar mutant IDH1 worden vermeld. Een monoklonaal antilichaam tegen IDH1 R132H (zie module Moleculaire veranderingen hooggradig glioom) kan worden toegepast om: 1) onderscheid te maken tussen een diffuus glioom enerzijds en reactieve gliose of een variant glioom anderzijds, en om 2) te achterhalen of een glioblastoom wellicht uit een minder maligne voorloper-glioom is ontstaan (c.q. secundair i.p.v. primair/de novo glioblastoom betreft) [Ohgaki 2013]. Van de diffuse graad II en graad III gliomen is 20 tot 30 procent negatief voor dit antilichaam en daarom ondersteunt alleen een positieve aankleuring. Van de glioblastomen is zelfs 90% negatief voor dit antilichaam. Verder moet opgemerkt worden dat er verschillende, minder frequent voorkomende IDH1 mutaties (totaal 10%) zijn, die niet door bovengenoemd antilichaam worden herkend. Gliomen kunnen heterogeen zijn. Vooral in het geval van (stereotactische) biopten kan het gebeuren, dat sampling plaatsvindt van een gebied dat niet representatief is voor de tumor, waardoor een te lage maligniteitsgraad wordt afgegeven. Aanbeveling Typeren en graderen van gliomen dient te worden gedaan op basis van consensus die in de meest recente WHO- classificatie staat omschreven, dat is op het moment van het verschijnen van de richtlijn nog de WHO 2007 classificatie. [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 16

17 Astrocytair Oligodendrogliaal Oligoastrocytair (mengglioom) Begrensd Pilocytair astrocytoom Subendymaal reuscelastrocytoom Pleiomorfxanthoastrocytoom Diffuus Astrocytoom (fibrillair, Oligodendroglioom Oligoastrocytoom protoplasmatisch, gemistocytair) Anaplastisch astrocytoom Glioblastoom Gliomatosis cerebri Anaplastisch oligodendroglioom Anaplastisch oligoastrocytoom Glioblastoom met oligodendrogliale component Referenties Van den Bent MJ. Interobservervariation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician sperspective. Acta Neuropathol 120: , Krouwer HG, Davis RL, Silver P, et al. Gemistocyticastrocytomas: a reappraisal. J Neurosurg. 74(3): , Louis DN. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. ActaNeuropathol. Aug 2007; 114(2): Louis DN, Perry A, Burger P, et al. International Society of Neuropathology-Haarlem Consensus Guidelines for Nervous System Tumor Classification and Grading. Brain Pathol Jul 2. doi: /bpa [Epub ahead of print] Ohgaki H, Kleihues P. The definition of primary and secondary glioblastoma. Clin Cancer Res 19(4): (2013) Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, et al. Population-based study on incidence, survival rates, and genetic alterations of low-grade diffuse astrocytomas and oligodendrogliomas. ActaNeuropathol. 108(1):49-56, Peraud A, Ansari H, Bise K, et al. Clinical outcome of supratentorial astrocytoma WHO grade II.ActaNeurochir (Wien). 140(12): , Peraud A, Kreth FW, Wiestler OD, et al. Prognostic impact of TP53 mutations and P53 protein overexpression in supratentorial WHO grade II astrocytomas and oligoastrocytomas.clin Cancer Res. 8(5): , Moleculaire veranderingen diffuse gliomen Uitgangsvraag (consensus based tekst) Wat is de diagnostische, prognostische en predictieve waarde van moleculaire veranderingen bij hooggradige gliomen? Samenvatting literatuur Uit verschillende reviews [Weller 2013, Weller 2012, Olar 2012], die de moleculaire neuro-oncologie in de klinische praktijk beschrijven, komt het nut van beoordelingen van 1p/19q, MGMT [Van den Bent 2007] en IDH1/2 naar voren (zie tabel 1). Bij primaire glioblastomen komen weliswaar frequent EGFreceptor genamplificaties of mutaties voor en bij secundaire glioblastomen PDGF-receptor [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 17

18 genamplificaties, maar vooralsnog heeft dit nog geen diagnostische, prognostische of predictieve waarde. 1p/19q-status Deletie van de korte arm van chromosoom 1 (-1p) en van de lange arm van chromosoom 19 (-19q) komen frequent voor bij oligodendrogliale tumoren (70-80% in graad II/III oligodendrogliomen, 40-60% in graad II/III menggliomen, 10-20% in graad II/III astrocytomen en <10% in glioblastomen). In een recente meta-analyse [Zhao 2014] werd het effect van compleet verlies van 1p/19q heterozygotie op overleving beschreven. Dit betrof een overzicht van 28 studies met in totaal 3408 patiënten (898 laaggradig, 1725 hooggradig en 785 niet gespecificeerd). Qua histologische subtypering betroffen dit 791 astrocytaire en 1451 oligodendrogliale tumoren terwijl dit voor 1166 gevallen niet was aangegeven. Met deze beperkingen in het achterhoofd kan toch worden geconcludeerd, dat zowel progressievrije overleving (PSF) als totale overleving (OS) bij glioompatiënten met een complete 1p/19q co-deletie gunstiger is in vergelijking met gliomen met zelfde WHO graad doch zonder dergelijke deletie (Hazard Ratio: PFS 0,63 (95%CI 0,52-0,76) en OS 0,43 (95%CI 0,35-0,53)). In twee prospectieve, gerandomiseerde multicenter studies (EORTC met 369 patiënten en RTOG9402 met 299 patiënten met anaplastisch oligodendroglioom of anaplastischoligoastrocytoom) werd aangetoond dat het hebben van een 1p/19q-deletie geassocieerd was met een langere totale overleving. De 5-jaars overleving in de EORTC-studie was rond de 74% met een deletie en 28-34% zonder deletie. In de RTOG-studie was deze respectievelijk 66-72% en 31-37% [Van den Bent 2007]. Een lange termijn follow-up van RTOG9402, een fase 3 onderzoek naar het effect van gecombineerde chemoradiotherapie in anaplastische oliogodendrogliomen en anaplastische oligoastrocytomen, toonde een significant langere mediane overleving in de 1p/19q co-deletie groep dan in de groep zonder co-deletie. In de co-deletie groep gaf combinatie behandeling van PCV-chemotherapie een significant betere mediane overleving (14,7 jaar) dan alleen radiotherapie (7,3 jaar) (HR0,59 95%CI 0,37-0,95) Voor de patiëntengroep zonder co-deletie werd er geen verschil gevonden tussen de beide behandelarmen (2,6 versus 2,7 jaar) [Cairncross 2013]. In de lange termijn follow-up van EORTC werd een vergelijkbaar effect gezien: in de 80 patiënten met een 1p/19q codeletie was de OS toegenomen met een trend naar voordeel van adjuvante PCV (OS niet gehaald in de RT/PCV groep versus 112 maanden in RT groep) [van den Bent 2013]. In de lange termijn follow-up van EORTC werden ook meer recente moleculaire markers meegewogen. In de subgroep met zowel complete 1p/19q-deletie als IDH1-mutatie werd een significant betere respons gevonden op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie (OS 12,8 jaar) dan alleen radiotherapie (OS 5,5 jaar) [Erdem-Eraslan 2013]. Bepaling van de 1p/19q-status heeft dus prognostische en predictieve waarde bij anaplastische gliomen. MGMT In een meta-analyse, die zowel de prognostische als de predictieve waarde van MGMT-methylering in hooggradige gliomen onderzocht, werden 20 studies geïncludeerd met een totaal van 2018 patiënten [Olson 2011]. Uit deze meta-analyse bleek de totale overleving hoger te zijn in de groep met MGMTmethylering (HR = 0,436; 95%CI 0,333-0,571). Een andere meta-analyse [Chen 2013], waarbij naar OS (22 studies) en PFS (12 studies) in alleen glioblastoom werd gekeken, toonde ook winst bij de patiënten met MGMT-promotormethylatie (HR = 0,48, 95%CI 0,35-0,65 voor OS; HR = 0,43, 95%CI 0,32-0,56 voor PFS). Uit de meta-analyse van Olson [2011] blijkt MGMT-methylering ook als predictieve marker te fungeren, waarbij het grootste effect wordt gezien na chirurgie + chemotherapie (als component van de behandeling of adjuvant) (HR 0,19; 95%CI 0,047-0,770). In de NOA-08-trial werden 373 patiënten geïncludeerd ouder dan 65 jaar [Wick 2012]. Patiënten met ongemethyleerde MGMT hadden een significant kortere eventvrije overleving na behandeling met Temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie alleen (HR 1,95 p=0,01). Voor OS was dit een trend (HR 1,34 p=0,129). Daarentegen hadden patiënten met een gemethyleerde MGMT-promotor [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 18

19 een significant langere eventvrije overleving na behandeling met temozolomide alleen, in vergelijking met radiotherapie alleen (HR 0,53 p=0,01). Voor OS was ook dit een trend (HR 0,69 p=0,139). De Nordic trial [Malmstom 2012] includeerde 291 patiënten met een leeftijd van 60 jaar of ouder en kwam tot vergelijkbare resultaten. IDH1/2 IDH1- of 2-mutaties zijn vroege genetische veranderingen bij graad II en III astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen, variërend van 50-80%, zonder onderscheid in de verschillende soorten gliomen [Hartmann 2009, Ichimura 2009, Watanabe 2009, Yan 2009]. Bij glioblastomen komt IDH1/2-mutatie vooral voor bij secundaire glioblastomen (83%), welke geëvolueerd zijn uit laaggradige gliomen. Bij primaire glioblastomen komen ze maar voor bij minder dan 10% [Santos 2009, Ichimura 2009]. De IDH1-mutaties komen verreweg het meest frequent voor in codon 132, waarbij in ongeveer 93% het een IDH1-R132H mutatie betreft. Tegen het afwijkend eiwit dat juist bij deze puntmutatie wordt gemaakt zijn monoklonale antilichamen ontwikkeld (H09, IMab-1), die een hoge sensitiviteit en specificiteit hebben voor de mutatie R132H, vergelijkbaar met sequencing [Hartmann 2010, Agarwal 2013] en ook een hoge sensitiviteit en specificiteit voor gliomen [Capper 2009, Takano 2011]. De overige mutaties in IDH1 codon 132 kunnen niet met dit antilichaam, maar wel middels sequencing aangetoond worden. IDH2-mutaties in codon 172 komen bij 3% van de gliomen voor, overwegend bij tumoren met oligodendroglioomcomponent [Hartmann 2009]. Deze mutaties worden ook via sequencing aangetoond. Laaggradige gliomen Een retrospectieve studie over de klinische relevantie van een IDH1/2-mutatie bij laaggradige gliomen, behandeld met temozolomide op het moment van progressie na voorgaande radiotherapie, toonde aan dat IDH1-mutaties gecorreleerd zijn met langere totale overleving (OS). Er was geen relatie met de uitkomst van temozolomide behandeling [Dubbink 2009]. Een studie van Hartmann [2011] toont dat IDH1 ook geassocieerd is met een langere OS bij progressieve ziekte van laaggradige gliomen na adjuvante chemo- of radiotherapiebehandeling. De prognostische rol van IDH1/2-mutatie in laaggradige gliomen wordt echter niet bevestigd in alle studies. In studies blijkt dat IDH1/2 geen onafhankelijke prognostische factor met betrekking tot overleving is in univariante-en multivariante analyses bij laaggradige gliomen [Thon 2012, Kim 2010, Juratli 2012, Boots-Sprengers 2013]. Hierbij zijn de oligodendrogliomen een aparte groep, waarbij er wel een associatie is met langere overleving. Gliomen met een complete 1p/19q co-deletie tonen meestal een IDH1 of 2 mutatie. 1p/19q is echter een sterke onafhankelijke prognostische factor. Een duidelijk onderscheid welke van deze twee moleculaire markers nu eventueel langere overleving bepaalt, is nog niet duidelijk [Ahmadi 2012]. In de studie van Dubbink [2009] blijkt dat de IDH1-mutatiestatus geen predictieve waarde heeft voor wat betreft de reactie op temozolomide. Een Franse studie [Houillier 2010] toonde een betere respons op temozolomide bij patiënten met IDH1-gemuteerde laaggradige gliomen. Hooggradige gliomen Een aantal retrospectieve studies toont aan dat IDH1-mutaties sterk geassocieerd zijn met verlengde progressievrije overleving en totale overleving bij anaplastische gliomen (zowel astrocytair als oligodendrogliaal als gemengd) en glioblastomen [Weller 2009, Wick 2009, van der Bent 2010]. Het blijkt een onafhankelijke prognostische factor, waarbij de IDH-positieve glioblastomen een betere prognose hebben dan de IDH1-wild type anaplastische gliomen [Hartmann 2010]. In een studie met alleen secundaire hooggradige gliomen blijkt daarentegen geen significante verbetering van de overleving te zijn bij IDH1-gemuteerde secundaire glioblastomen, maar wel bij anaplastische gliomen [Juratli 2012]. In een Japanse studie blijken MGMT-methylering en 1p/19q-deletie en niet IDH1-mutatie prognostische factoren te zijn bij anaplastische oligodendrogliomen en oligoastrocytomen [Takahashi 2013]. Multivariaat onderzoek in andere studies aan hooggradige gliomen toont echter dat zowel [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 19

20 MGMT promotor methylatie en IDH1 mutatie onafhankelijke prognostische factoren zijn voor langere Overall Survival [Weller 2009, Minniti 2014, Minniti 2014]. In het onderzoek van Minniti wordt echter wel gemeld dat de meeste IDH1 gemuteerde tumoren ook MGMT methylatie laten zien. Wat betreft predictieve waarde, blijkt in een studie van Van der Bent [2010] dat IDH1-mutatie geen voorspellende waarde heeft voor de uitkomst bij adjuvant PCV-chemotherapie. Ook bij verdere studies zijn hiervoor geen aanwijzingen. In een studie waarbij gliomen werden onderverdeeld op basis van intrinsieke moleculaire subtypes kwam type IGS-9, tumoren met 1p/19q-deletie en IDH1-mutatie, naar voren als tumortype met positieve predictieve waarde voor PCV [van den Bent 2013]. De rol van IDH1 in deze waarde is echter niet geheel objectiveerbaar [Erdem-Eraslan 2013]. Conclusies Het is aangetoond dat totale overleving en progressievrije overleving bij 1p/19q-deletie langer is dan bij gliomen zonder deze co-deletie. [Zhao 2014] Het is aangetoond dat totale overleving bij hooggradige gliomen met gemethyleerde MGMT promotor langer is dan bij hooggradige gliomen zonder MGMT methylatie. [Olson 2011] Het is aangetoond dat IDH1/2 mutaties zijn geassocieerd met langere progressievrije overleving en totale overleving bij anaplastische gliomen en secundaire glioblastomen dan bij dergelijke tumoren zonder deze mutaties. [Weller 2009, Wick 2009, van den Bent 2010]. Het is aangetoond dat de subgroep van hooggradige oligodendrogliomen / oligoastrocytomen met een 1p/19q-deletie een significant betere respons toont op gecombineerde PCV-chemo/radiotherapie dan alleen op radiotherapie. [Cairncross 2013] Het is aangetoond dat de methyleringsstatus van de MGMT-promotor bij oudere patiënten (> jaar) predictieve waarde heeft ten aanzien van behandeling met temozolomide. [Hegi 2005, Malmstrom 2012, Wick 2012] Overwegingen In sommige publicaties wordt partieel verlies van 1p en 19q beschreven. De verandering die van belang is, is echter een gebalanceerde translokatie van 19p naar 1q, waarna het afgeleide chromosoom met de korte arm van 1 en de lange arm van 19 verloren gaat [Jenkins 2006, Griffin 2006]. Overigens komt partieel verlies vaker voor bij graad III astrocytomen en glioblastomen. Bij gebruik van FISH probes of onvoldoende probes bij LOH onderzoek zou alleen partieel verlies gedetecteerd kunnen worden. MGMT-methylering kan met verschillende technieken worden bepaald, elk met eigen voor- en nadelen alsmede moeilijkheden in de bepaling (zie ook de modules Ouderen en Chemotherapie/systeemtherapie). Om deze reden wordt bepaling hiervan niet standaard geadviseerd. IDH1/2-mutaties zijn geassocieerd met jonge leeftijd en secundaire glioblastomen, beide onafhankelijke prognostische factoren bij GBM die zonder moleculaire analyse bekend zijn. IDH1- immuunhistochemie is een eenvoudige, snelle en goedkope bepaling die 90% van de mutaties aantoont. Vooral bij graad II en III gliomen is het van waarde om de IDH1/2-status te weten. Bij negatieve immuunhistochemie wordt aanvullend mutatieanalyse middels sequencing geadviseerd. Recentelijk werd aangetoond dat bij patiënten boven de 50 jaar met een glioblastoom IDH1 geen positieve prognostische waarde had [Boots-Sprengers 2013]. Derhalve, gezien het zelden voorkomen van IDH1/2 mutaties bij primaire (dat wil zeggen zonder in de voorgeschiedenis klinische of pathologische aanwijzingen voor een laaggradig glioom) glioblastomen (< 5%), is het niet noodzakelijk [IKNL/Richtlijn Gliomen conceptversie 30 september 2014] Pag. 20