NR. Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis. Casus multiresistente tuberculose in Nederland. Nationaal plan tbc-bestrijding

Transcriptie

1 Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis Casus multiresistente tuberculose in Nederland Nationaal plan tbc-bestrijding NR. 1 JAARGANG

2

3 Bij de voorpagina: Representatie van het genoom van M. tuberculosis, gemaakt met MGV2 genome viewer ( ontwikkeld bij de bacterial genomics groep, Radboud University Nijmegen Medical Centre. (Met dank aan Lex Overmars) NR. 1 Uitgever Tegen de Tuberculose is een uitgave van KNCV Tuberculosefonds en verschijnt driemaal per jaar. Met deze uitgave wil KNCV Tuberculosefonds de strijd tegen de tuberculose in Nederland en de ontwikkelingslanden onder de aandacht brengen. 14 Klinische les: pleuritis tuberculosa Zeven procent van de in 2009 gemelde tbc-patiënten (77 personen) had pleuritis tuberculosa, al dan niet samen met een longtuberculose. Redactieraad - mevrouw Y. Irving, doktersassistente tbc-bestrijding, GGD Gelre-IJssel - mevrouw M.F. van Manen, stafmedewerker deskundigheidsbevordering, KNCV Tuberculosefonds - de heer P.D.L.P.M. van der Valk, longarts, Medisch Spectrum Twente - de heer M. Verhagen, arts tbcbestrijding, GGD Noord- en Midden- Limburg - mevrouw G.M.A. Verhoek, sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding, GGD Amsterdam - de heer G. de Vries (hoofdredacteur), hoofd landenkantoor Nederland, KNCV Tuberculosefonds Patiënt-georiënteerde tbc-behandeling in Tanzania Bij patient centred treatment (PCT) sluit de behandeling beter aan bij de behoeften van de patiënt. Beweegredenen, uitkomsten en implicaties van onderzoek in Tanzania naar dit onderwerp. Impressie van de wereldtuberculoseconferentie Sigrid Schulz, arts in het Zuid-Afrikaanse sanatorium Brewelskloof, doet verslag van de IUATLD World Conference die afgelopen november in Berlijn werd gehouden. Percentage van responden elastend abij huis therapie Redactiecoördinatie De heer T. Hesp Hesp HR Publishing Postbus CC Amsterdam Telefoon: Mail: ton@hrpublishing.nl Lay-out en drukwerk Drukwerk & Meer, Waddinxveen Abonnementen Tegen de Tuberculose wordt op aanvraag toegezonden aan allen die belangstelling hebben voor of betrokken zijn bij de tbc-bestrijding in Nederland of elders. KNCV Tuberculosefonds Postbus CC Den Haag Telefoon: (070) Fax: (070) info@kncvtbc.nl ISSN Jaargang 107 / nr. 1 / Redactioneel Casus multiresistente tuberculose in Nederland Nationaal plan tbc-bestrijding Vraag en antwoord: positief voor M. kansasii Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis Berichten Diagnose in beeld: een proces in het voorste mediastinum Doorlopende agenda Onderzoeksnieuws Tuberculose in Nederland Hiv-infectie en medicijnresistentie onder tbc-patiënten Uit de media Van de Parkstraat Tegen de Tuberculose is online te vinden op (ga op de site naar Professionals en dan naar Publicaties). Artikelen aanbieden? Dat kan bij redactiecoördinator T. Hesp: ton@hrpublishing.nl Eerstvolgende deadline: 1 juni

4 REDACTIONEEL P. Gondrie directeur KNCV Tuberculosefonds Strijdplannen In dit extra dikke nummer van Tegen de Tuberculose geven Annette de Boer van het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM en Gerard de Vries van KNCV Tuberculosefonds een samenvatting van het Nationaal plan tuberculosebestrijding In de samenvatting wordt ingegaan op de landelijke regie van de Nederlandse tbc-bestrijding, de verantwoordelijkheden van gemeenten en GGD en, de opschaling tot vier à vijf regio s, de functie van klinisch tbc-coördinator binnen ziekenhuizen en de bioveiligheidsnormen voor het kweken van M. tuberculosis. Tevens wordt de aanbeveling gedaan voor het opzetten van een landelijke denktank (vertegenwoordigers van RIVM-CIb, GGD Nederland, beroepsverenigingen en KNCV Tuberculosefonds) die aanbevelingen moet doen over de organisatie van de Nederlandse tbc-bestrijding na U wordt van harte uitgenodigd kennis te nemen van dit plan. De integrale tekst is te downloaden van de websites van RIVM-CIb en KNCV Tuberculosefonds. Er bestaat gelukkig grote overeenstemming over de noodzaak om ook in Nederland een goed functionerend apparaat voor de bestrijding van tuberculose in stand te houden. Die noodzaak is nog eens benadrukt toen de nieuwe regionale directeur van WHO-EURO, dr. Zsuzsanna Jakab, tuberculose en speciaal de multiresistente tuberculose als een van de prioriteiten voor haar ambtsperiode vaststelde. Onder leiding van dr. Hans Kluge wordt thans gewerkt aan het opstellen van een Actieplan voor Multiresistente Tuberculose. Aan het opstellen van dit plan hebben verschillende medewerkers van KNCV Tuberculosefonds een bijdrage geleverd. Het plan is nu aan de lidstaten toegestuurd voor commentaar. De bedoeling is om het in de septembervergadering van het Regionale Comité van WHO-EU- RO definitief vast te stellen. Tijdens de Wolfheze Conferentie (25-27 mei) zal ook een sessie gewijd worden aan de bespreking van dit (concept)rapport. Een andere belangrijke ontwikkeling op het gebied van de bestrijding van multiresistente tuberculose is de hervorming van het Green Light Committee. Dit comité heeft de afgelopen jaren een belangrijke rol gespeeld bij het adviseren van landen over de organisatie van hun behandelingsprogramma s voor multiresistente tuberculose. Via het comité hadden landen ook toegang tot kwalitatief goede tweedelijns medicijnen tegen zeer competitieve prijzen. Omdat de opschaling van pilots naar programma s een andere aanpak vergt, is de afgelopen anderhalf jaar in verschillende werkgroepen besproken welke aanpassingen in dit comité nodig waren. Drie werkgroepen bogen zich over technische assistentie, aanschaf en distributie van medicijnen en de organisatorische vormgeving van het comité. De voorgestelde veranderingen betreffen een verandering van controle naar ondersteuning en opbouw van capaciteit, een vrijere toegang tot tweedelijns medicijnen voor landen (onder inachtneming van bepaalde voorwaarden) en een decentralisatieproces naar regio s en landen. De Global Drug Facility (voor de medicijnen) en TB TEAM (voor de technische assistentie) zullen een belangrijke rol krijgen. Het definitieve voorstel zal eind maart worden besproken in de bestuursvergadering van het Stop TB Partnership. Bij goedkeuring van het voorstel zullen de veranderingen vanaf 1 juli worden ingevoerd. Hiermee moet een positieve bijdrage worden geleverd aan de doelstellingen voor opsporing en behandeling van multiresistente tuberculose zoals overeengekomen tijdens de Beijing Conferentie van april Zo zullen in de periode ,1 miljoen patiënten met multiresistente tuberculose kunnen worden opgespoord en behandeld. 2 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

5 R. van Hest tuberculosearts, GGD Rotterdam-Rijnmond et al Casus multiresistente tuberculose in Nederland Een 16-jarige jongen blijkt geen Mexicaanse griep of longontsteking te hebben, maar tuberculose. Later blijkt het zelfs multiresistente tuberculose te zijn. Om hem heen zijn mogelijk ook mensen besmet. Geen dagelijkse praktijk in Nederland, en dus vraagt een dergelijke casus flexibel en professioneel teamwerk en is tussentijdse evaluatie en aanpassing van het therapiebeleid noodzakelijk. De GGD krijgt een melding van open longtuberculose bij een 16-jarige Nederlands-Surinaamse jongen die al drie maanden klachten heeft van hoesten en malaise. De huisarts duidde zijn klachten eerst als Mexicaanse griep en later als longontsteking. Omdat de jongen niet opknapte na een antibioticakuur werd na twee maanden een thoraxfoto gemaakt. De radioloog beschrijft uitgebreide infiltratieve afwijkingen, maar doet geen melding van de cavernes, die al wel te zien zijn op de foto, en overweegt geen tuberculose in het verslag. Hij adviseert de huisarts om de foto vier tot zes weken na behandeling voor pneumonie te herhalen, ter uitsluiting van ander onderliggend lijden. Een maand later wordt de foto herhaald, mede omdat de jongen zich nog steeds niet beter voelt en nu ook zes kilo is afgevallen. De infiltratieve afwijkingen en holtes zijn toegenomen (zie de foto's op de volgende pagina's) en nu verwijst de radioloog wel door naar de longarts voor onderzoek op tuberculose. Auramine en Ziehl-Neelsen-kleuring van het sputum tonen zuurvaste staafjes aan en opname in isolatie en behandeling met de vier gangbare tuberculostatica volgt. De medische voorgeschiedenis van de patiënt is verder geheel blanco. Twee weken na opname gaat de jongen met ontslag. Contactonderzoek De GGD start onmiddellijk met contactonderzoek van de familie, de zogeheten eerste ring. Onderzoek met tuberculinehuidtest (THT), interferon-gamma release assay (IGRA) en thoraxfoto geeft geen aanwijzingen voor actieve ziekte maar toont wel een latente tbc-infectie bij zijn vader, moeder en zijn 17-jarige vriendin aan. Een 30-jarige zus, die dagelijks haar ouders bezoekt, heeft nog geen tekenen van ziekte of infectie en bij haar wordt de tweede ronde afgewacht. Ze is echter twee maanden voordat de diagnose bij haar broer werd gesteld bevallen en deze baby is dus vanaf de eerste dag van zijn leven blootgesteld aan de bron. De THT is bij zeer jonge kinderen, vanwege de immature cellulaire immuniteit, mogelijk foutnegatief, terwijl deze kinderen een hoge kans op progressie naar actieve ziekte hebben, wellicht zelfs 40 procent (1). De THT is 0 mm en vanwege de mogelijke onbetrouwbaarheid van deze test wordt een primaire profylaxe gestart met isoniazide en rifampicine, in afwachting van het meer betrouwbaar kunnen aantonen of uitsluiten van een latente infectie. Tbc-centra Moleculair onderzoek van de tbcbacterie bij de bronpatiënt toont twee weken later sterke aanwijzingen voor een multiresistente (MDR) Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

6 CASUS MULTIRESISTENTE TUBERCULOSE IN NEDERLAND tbc-stam, dat wil zeggen een resistentie voor minimaal isoniazide en rifampicine. In Nederland is het gebruikelijk de behandeling van MDRtuberculose te starten in een van de tbc-centra (Beatrixoord of Dekkerswald) vanwege de daarvoor vereiste expertise. Onze patiënt wordt in Beatrixoord opgenomen. Daar wordt de behandeling aangepast en gestart met ethambutol, amikacine, moxifloxacine, clofazimine en linezolid. Vanwege de langdurige deels intraveneuze therapie wordt een Port-a-Cath aangelegd, dat wil zeggen een reservoir in de borstwand dat via een slangetje is verbonden met de vena cava superior of rechterboezem van het hart, zodat niet iedere dag opnieuw een bloedvat hoeft te worden aangeprikt. Gevolg behandeling contacten De informatie over de resistentie heeft ook consequenties voor de behandeling van geïnfecteerde contacten en de primaire profylaxe van de baby. Bij de volwassen familieleden wordt de preventieve behandeling gestaakt omdat er nog geen evidence based behandeling is voor infecties veroorzaakt door een multiresistente bacterie. Zij worden gedurende vijf jaar met thoraxfoto s gecontroleerd. De primaire profylaxe van de zuigeling wordt, vanwege het hogere risico op een gevaarlijke vorm van tuberculose, zoals meningitis tuberculosa, gewijzigd in ethambutol en moxifloxacine. Als enkele weken later uit de uitgebreide gevoeligheidsbepaling op het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) blijkt dat de bacterie ook ongevoelig is voor ethambutol wordt de primaire profylaxe bij de baby weer gewijzigd, dit keer in pyrazinamide en moxifloxacine. Aangezien er geen standaarddosering voor moxifloxacine voor kinderen is, worden op advies van een ziekenhuisapotheker met ervaring op het gebied van het meten van het therapeutische effect van tbcmedicatie, de topdalspiegels van de medicamenten bepaald (2). Op basis van deze uitslagen wordt vervolgens de dosering van moxifloxacine aangepast. Voor een IGRA kon onvoldoende bloed worden verkregen. Al deze veranderingen, verwijzingen en (moeizame) prikkerij zijn met name voor de moeder van de baby een zware belasting. Als de baby een half jaar oud is, wordt opnieuw een THT gedaan en deze is weer 0 mm. Op grond van de inmiddels bij de moeder van de baby gevonden afwezigheid van infectie, de buiten het gezin centrifugaal sterk afgenomen infectiedruk en de te verwachten betrouwbaarheid van de THT op de leeftijd van zes maanden, wordt in overleg met tbc-consulent en kinderarts de primaire profylaxe gestaakt. Immuunsuppressie In het contactonderzoek bevindt zich ook een jonge Antilliaanse vrouw die het gezin twee maal per maand een uur bezocht. Vanwege de ziekte van Crohn gebruikt ze imuran en de TNFalfa-blokker humira. Van met name het laatste geneesmiddel is bekend dat het de kans op fulminante en ook extrapulmonale vormen van tuberculose bij latente infectie (sterk) vergroot. De THT en IGRA zijn twee maanden na het laatste contact negatief en de thoraxfoto laat geen afwijkingen zien. Maar de (ernstige) immuunsuppressie kan ook hier voor onbetrouwbare (in dit geval foutnegatieve) uitslagen zorgen. Omdat er nog geen evidence based behandeling bestaat voor infecties veroorzaakt door een multiresistente tbcbacterie, de uitslagen ook terecht negatief kunnen zijn en er op dat moment buiten het gezin nog geen Thoraxfoto patiënt met holtevorming in de rechter boven infectiedruk was vastgesteld, wordt ook met deze vrouw een controle met thoraxfoto s afgesproken en geadviseerd om bij onbegrepen klachten haar huisarts en internist te raadplegen. Kuur niet afgemaakt Na drie maanden opname wordt onze patiënt uit Beatrixoord ontslagen. Hij krijgt thuis amikacine via de Porta-Cath toegediend door de thuiszorg, die er ook voor zorgt dat de overige medicatie (moxifloxacine, protionamide en clofazimine) onder toezicht (DOT) wordt ingenomen. Sputumtbc-kweken zijn sinds ontslag uit Beatrixoord negatief. Na negen maanden wordt de amikacine gestaakt en de Port-a-Cath verwijderd. De overige tweedelijns tuberculostatica dienen te worden gecontinueerd tot een totale behandelingsduur van 18 maanden is bereikt. De ervaringen met behandeling van MDR-tuberculose in de tbccentra zijn goed, met genezingspercentages van 75 procent (3). Na een jaar behandeling en vele inspannin- 4 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

7 Buiten het gezin werden circa 120 mensen bij het contactonderzoek betrokken, bijvoorbeeld binnen de familie, school, muziekband of wachtkamer van de huisarts. Bij vijf personen werden aanwijzingen voor een latente tbc-infectie gevonden. Ze waren echter allen óf in het buitenland geboren, óf hadden in endemische gebieden gereisd, óf hadden eerder tbc-contacten gehad, zodat recente infecties niet met zekerheid zijn vastgesteld. Verder viel op dat de helft van de overige familieleden en de meeste leden van een Surinaams-Antillaans-Kaap-Verdiaanse brassband niet voor onderzoek verschenen. verschillen qua ziektebeleving en risicoperceptie mensen niet of slechts moeizaam zijn te bewegen om deel te nemen. Co-auteurs van dit artikel zijn: R. van Altena, longarts, Tuberculosecentrum Beatrixoord, UMC Groningen; N.G. Hartwig, kinderarts-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam; J.W. Alffenaar, ziekenhuisapotheker, UMC Groningen; R. Slingerland, longarts, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam. kwab en infiltratieve afwijkingen links gen (en kosten) door vele betrokkenen weigert de jongeman echter de kuur af te maken, ook al werd hem verteld dat de kans dat de MDR-tuberculose weer terugkomt wel wat hoger is. Brononderzoek Hoe kwam hij eigenlijk aan deze MDR-tuberculose? Met spanning werd de DNA-fingerprint van de tbcstam afgewacht die mogelijk opheldering zou kunnen verschaffen. Onze patiënt bleek volgens de nieuwe VNTR-fingerprinttechniek deel uit te maken van een cluster waarbij alle andere patiënten in dit cluster een goedgevoelige tbc-stam hadden en allen een andere woonplaats hadden. Het cluster liet ook volgens de oude RFLP-fingerprintmethode geen andere patiënten zien met MDR-tuberculose. De fingerprintinformatie geeft ons dus geen aanwijzingen voor een mogelijk infectiemoment en ook gesprekken over zijn dagelijkse doen en laten wierpen geen nieuw licht op waar onze patiënt besmet raakte. Conclusies Deze bespreking van een jonge Nederlandse patiënt waarbij een besmettelijke MDR-longtuberculose werd vastgesteld, laat zien dat, met een beperkt aantal tbc-patiënten in Nederland per jaar, er anno 2010 een behoorlijke vertraging kan optreden voordat de huisarts of een specialist tuberculose als mogelijke oorzaak van bepaalde klachten overweegt ( doctors delay ) (4). Verder bleek het, ondanks alle moderne laboratoriumdiagnostiek, niet duidelijk waar en door wie de jongeman met deze toch bijzondere vorm van tuberculose geïnfecteerd is geraakt, terwijl een MDR-infectie opgelopen in Nederland door een Nederlander vrij uitzonderlijk is (5). Tevens toont bovenstaande aan dat een effectieve tbc-behandeling soms gecompliceerd is, zowel voor behandelaar als patiënt, en dat multidisciplinair teamwerk juist dan is aangewezen. Ten slotte kan ook het contactonderzoek bij de GGD ingewikkeld zijn, bijvoorbeeld door betrokkenheid van zeer jonge kinderen en/of immuungecomprommiteerde volwassenen, of wanneer door transculturele Literatuur 1. Van Hest R, Van Altena R, Arend SM, et al. Diagnose en behandeling van latente tuberculose-infectie bij kinderen. Tijdschr Kindergeneeskd 2006;74: Alffenaar JW, Van Altena R, Bökkerink HJ, et al. Pharmacokinetics of Moxifloxacin in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Patients with Tuberculous Meningitis. Clin Infect Dis 2009;49: Geerligs WA, Van Altena R, De Lange WCM, et al. Multidrug-resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4: Van Hest NA, De Vries G, Van Gerven PJ, et al. Vertraging in de diagnose van tuberculose. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147: De Vries G, Van Altena R, Van Soolingen D, et al. Een uitbraak van multiresistente tuberculose uit Oost- Europa in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;35: Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

8 A. de Boer Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven G. de Vries KNCV Tuberculosefonds, Den Haag en detachering RIVM-CIb Nationaal plan tbc-bestrijding Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) gaf in 2009 opdracht aan het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM (RIVM-CIb) om samen met KNCV Tuberculosefonds een nationaal plan tuberculosebestrijding te schrijven. VWS verzocht daarbij om in het gevraagde plan helder aan te geven welke veranderingen de komende jaren nodig zijn binnen de Nederlandse tbc-bestrijding. Hierbij een samenvatting van het plan, met een aantal doelstellingen voor de komende jaren. Uitgangspunten Voor een herinrichting van de tbcbestrijding is een flexibele organisatie nodig die adequaat kan reageren op epidemiologische ontwikkelingen. Voor de uitvoering zijn artsen en verpleegkundigen nodig met voldoende ervaring, in een aantal dat in verhouding moet staan tot de caseload. Innovaties zoals het gebruik van interferon-gamma release assays (IGRAs) kunnen de tbc-bestrijding efficiënter en effectiever maken. Het (bijna) landelijke patiëntenregistratiesysteem biedt een goede mogelijkheid voor uniform werken en kan de doelmatigheid versterken. De bestuurlijke concepten moeten op elkaar aansluiten, waarbij de verantwoordelijkheid van gemeente en rijk zijn geborgd. Als basis voor het nationaal plan tbcbestrijding zijn verwachte ontwikkelingen meegenomen, zoals: Het voorkomen van tuberculose in Nederland neemt in omvang waarschijnlijk iets af (zie de figuur op pagina 7). De complexiteit van de behandeling van tbc-patiënten neemt waarschijnlijk toe. De kennis en expertise op het gebied van diagnostiek en behandeling van tuberculose nemen af. De tbc-problematiek in Nederland verschilt per regio. Het aantal verrichtingen (röntgenfoto s, tuberculinehuidtesten, IGRAs en BCG-vaccinaties) neemt af als gevolg van kosteneffectiviteitsanalyses en daarop gebaseerde veranderingen in het screeningsbeleid. Werkwijze Het KNCV-rapport Tbc-bestrijdingsplan Op weg naar eliminatie (1) en de review van het Nederlandse tbc-bestrijdingsprogramma 2008 (2) waren basisdocumenten voor het nationale plan tbc-bestrijding. Het Framework action plan to fight tuberculosis in the European Union van het Europees Centrum voor Ziektepreventie en -bestrijding (3) diende als structuur voor de opbouw van het nationale plan tbcbestrijding. Opstellers van het rapport deden een consultatieve ronde langs de acht GGD-backoffices, waarbij ze spraken met managers, artsen, verpleegkundigen en medisch-technisch medewerkers van de regio s. Daarnaast waren er besprekingen met vertegenwoordigers van een aantal organisaties die direct of indirect betrokken zijn bij de tbc-bestrijding. In een ad hoc klankbordgroep werden een eerste en een tweede concept 6 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

9 van het plan besproken. Een derde concept werd schriftelijk en mondeling becommentarieerd door enkele betrokken partijen. Het definitieve rapport is eind 2010 naar het ministerie van VWS verstuurd. Aanbevelingen Het plan geeft aanbevelingen en doelstellingen voor de komende jaren, waarvan een aantal betrekking heeft op de organisatievorm. Het plan gaat ook in op andere aspecten van de tbc-bestrijding, zoals personele en financiële uitdagingen voor de komende jaren, die hier verder niet naar voren worden gebracht. Het plan is via de websites van RIVM-CIb en KNCV Tuberculosefonds te downloaden (4). Landelijke regie De regie dient vorm te krijgen in de keten van de tbc-bestrijding, waarbij afzonderlijke organisaties hun verantwoordelijkheid nemen om de werkzaamheden te organiseren conform normstellingen (bijvoorbeeld aantal verrichtingen per professional, aantal uitvoeringsorganisaties), kwaliteitsnormen van betrokken beroepsgroepen en kwaliteitseisen voor verzekerbare zorg of voor vergoedingsregelingen. Het RIVM-CIb dient de landelijke regierol verder in te vullen in samenwerking met GGD Nederland, KNCV Tuberculosefonds, CPT, beroepsverenigingen en andere ketenpartners. De taakverdeling op landelijk niveau moet verhelderd worden. RIVM-CIb en KNCV Tuberculosefonds hebben inmiddels besprekingen gestart over de organisatie van deze landelijke taken. Doelstelling: in 2013 is er een efficiënte en effectieve landelijke regie op de tbc-bestrijding, passend bij de structuren en verantwoordelijkheden voor de infectieziektebestrijding. Figuur. Aantallen tbc-patiënten in Nederland (naar land van herkomst) Bron: Publieke gezondheidszorg De GGD voert de tbc-bestrijding uit die volgens de Wet publieke gezondheid bij de gemeenten is belegd. Zo is de tbc-bestrijding dicht bij de burger ingericht. In de publieke gezondheidszorg liggen preventie en curatie van tuberculose in elkaars verlengde. De GGD voert preventieve taken uit en zorgt er in samenwerking met de kliniek voor dat alle patiënten worden gediagnosticeerd, behandeld en begeleid. Om een landelijk dekkende tbc-bestrijding van voldoende kwaliteit te behouden, organiseren GGD en de frontofficetaken in overleg met de regionale backoffice. Frontoffice-taken georganiseerd door GGD en zijn onderdeel van de regio en zijn onlosmakelijk verbonden met de regionale backoffice. Een toekomstbestendige tbc-bestrijding vereist een verdere schaalvergroting, coördinatie en professionalisering. Het plan beveelt aan om op te schalen naar vier tot vijf regio s, omdat dan voorwaarden aanwezig zijn om deskundigheid, expertise en kwaliteit op een efficiënte en kundige Totaal Nederland Buitenland Onbekend wijze te organiseren. Uitgangspunten voor de regio-indeling zijn het aantal patiënten (jaarlijks circa ), het aantal screeningen en het kunnen garanderen van voldoende professionele menskracht gerelateerd aan kwaliteitsnormen van de betrokken beroepsgroepen. In de (nieuwe) regio s kunnen regionale expertisecentra tbc-bestrijding de schakel vormen met het nationale niveau en de kwaliteit bewaken van de tbc-bestrijding in de regio's. Doelstellingen: in de jaren tot aan (minimaal) 2015 blijft er een landelijk dekkend netwerk van tbc-bestrijding in de publieke gezondheidszorg bestaan, onder verantwoordelijkheid van de gemeenten en georganiseerd door GGD en. Ook moeten in 2013 vier tot vijf regio s in de publieke tbcbestrijding zijn gevormd, met regionale expertisecentra (of een vergelijkbaar model). Kliniek Het verdient aanbeveling dat longartsen regionaal afspraken maken over de klinische behandeling van tbc-patiënten, waarbij de begeleiding de taak van de GGD blijft. Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

10 NATIONAAL PLAN TBC-BESTRIJDING Behandeling van MDR/XDR-tbc-patiënten dient plaats te vinden onder supervisie van een van de twee tbccentra. Doelstelling: in 2015 heeft elk ziekenhuis een klinische tbc-coördinator die voldoet aan het profiel en de kwaliteitscriteria van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). Laboratoria Om de bioveiligheid en kwaliteit van de diagnostiek te garanderen en vanwege het rapport van de Inspectie voor de Gezondheidszorg heeft de Nederlandse Vereniging voor Microbiologie (NVMM) in overleg met het RIVM-Clb gesteld dat laboratoria M. tuberculosis-kweken voortaan dienen uit te voeren onder Biosafety Level (BSL) 3-condities. Doelstelling: in 2011 verzorgen alleen laboratoria die onder BSL3-condities werken M. tuberculosis-kweken. Organisatiemodel na 2015 De in het plan geschetste organisatie van de tbc-bestrijding bouwt voort op het huidige model. In het huidige model zijn kennis en expertise door regionalisering gebundeld en mede daardoor kwalitatief op niveau. Regionalisering wordt als een logisch proces gezien. In het plan is voor de termijn tot 2015 niet gekozen voor een ander scenario. Het laatste hoofdstuk van het plan beveelt aan dat een denktank van RIVM-CIb, GGD Nederland, KNCV Tuberculosefonds en beroepsverenigingen over enkele jaren een notitie maakt met voor- en nadelen van verschillende organisatiemodellen van de tbc-bestrijding Deze scenarioanalyse en een externe review die voor 2013 wordt gepland, dienen in 2014 als basis voor besluitvorming over de organisatie van de Nederlandse tbc-bestrijding na Implementatieplan Aan het ministerie van VWS is voorgesteld dat het plan gecompleteerd wordt met een implementatieplan dat samen met GGD Nederland en de Vereniging van Nederlandse Gemeenten uitgewerkt moet worden. Gesprekspartners voor de totstandkoming van het nationaal plan tbcbestrijding waren: GGD Nederland, inclusief de stuurgroep tbc-regionalisering en vertegenwoordiging van directeuren/bestuur. Managers, artsen, verpleegkundigen en enkele medisch-technisch medewerkers van de acht GGD-backoffices tbc-bestrijding. Vereniging van Artsen Werkzaam in de Tuberculosebestrijding (VvAwT). Verpleegkundingen & Verzorgenden Nederland/Verpleegkundigen Openbare Gezondheidszorg (V&VN/VOGZ). Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). Commissie Praktische Tuberculosebestrijding (CPT). Vereniging Nederlandse Gemeenten. VWS, directie Publieke Gezondheid. Medewerkers van KNCV Tuberculosefonds en RIVM-CIb. De auteurs bedanken iedereen die aan de totstandkoming van het nationaal plan tbc-bestrijding heeft meegewerkt, in het bijzonder de leden van de ad hoc klankbordgroep. Literatuur 1. Tbc-bestrijdingsplan Op weg naar eliminatie. KNCV Tuberculosefonds: Den Haag, Rapport Review of the Netherlands Tuberculosis Control Programme April KNCV Tuberculosefonds en Centrum Infectieziektebestrijding, A framework action plan to fight tuberculosis in the European Union. ECDC: Stockholm, Nationaal plan tuberculosebestrijding Inhoudelijke kaders. RIVM- CIb: Bilthoven, Te downloaden op jsp of op via: Professionals, Publicaties, tbcbestrijding Nederland. 8 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

11 VRAAG EN ANTWOORD M.J. Boeree longarts, UMC St Radboud Nijmegen UCCZ Dekkerswald, Groesbeek consulent voor klinische tuberculose, KNCV Tuberculosefonds Een patiënt met een positieve kweek voor M. kansasii Behandeling van een infectie met non-tuberculeuze mycobacteriën (NTM), zoals M. kansasii, is langdurig en belastend. Wat is de indicatie voor behandeling bij een oudere patiënt met ernstige longaandoeningen? Casus Een 75-jarige man met een COPD GOLD IV en een niet-kleincellig bronchuscarcinoom in de linkerlong, stadium I, wordt bestraald. (Van operatie en/of chemotherapie wordt afgezien vanwege de slechte longfunctie en de nadrukkelijke wens van de patiënt.) Een maand later wordt er bij deze klinisch matige patiënt een bronchoscopie gedaan wegens ontwikkeling van een nieuwe infiltratieve afwijking in de linkerlong op de CT, waarbij endobronchiaal geen afwijkingen gezien worden. De bacteriologische analyse van een spoeling levert in eerste instantie geen verwekker op, de Ziehl-Neelsen-kleuring (ZN) is negatief. Na enkele weken groeit er een M. kansasii. Er worden vervolgens nog drie sputa ingezet voor kleuring en kweek; de ZN s zijn negatief, de kweken staan nog in. Vraag Is er een indicatie voor behandeling, en indien ja, hoe lang en met welke middelen? Antwoord Pulmonale NTM-infectie wordt vaak gezien bij oudere mannen met een chronische longziekte, met name COPD. Een behandeling kan worden ingesteld wanneer aan drie criteria wordt voldaan: een klinisch, een radiologisch en een bacteriologisch criterium (1, 2). Voor onze patiënt geldt dat, hoewel hij in principe curatief behandeld is voor het carcinoom, hij wel al jaren klinisch matig is in verband met een ernstige COPD. Radiologisch is er sprake van een nieuwe infiltratieve afwijking. Bacteriologisch is er een positieve kweek met een M. kansasii vanuit een spoeling. De vraag is of hiermee wordt voldaan aan de criteria voor het instellen van een behandeling. Een klinische relatie met de gevonden M. kansasii is niet eenduidig. Bovendien is er slechts sprake van één positieve kweek in een spoeling. M. kansasii is een van de meer virulente NTM-soorten (3), zodat men al bij één positieve kweek kan besluiten om te starten met de belastende behandeling. Maar de matige conditie van de patiënt vraagt wel om iets meer bewijs. Ons advies is hier om nogmaals een sputumkweek of bronchusspoeling te herhalen voor diagnostiek naar een M. kansasii. Als een tweede monster dezelfde M. kansasii laat zien, zijn er voldoende redenen om te starten met de behandeling. De behandeling van een M. kansasiiinfectie bestaat uit rifampicine 600 mg (patiënt is > 50 kg) en ethambutol mg/kg. De duur van de behandeling is 12 maanden na het negatief worden van de kweken (controle-scopie of sputum). Amerikaanse richtlijnen adviseren ook isoniazide bij deze behandeling. Wij adviseren hiervan af te zien, gezien de goede therapieresultaten elders zónder gebruik van isoniazide. Literatuur 1 Griffith DE, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;15;175(4): Research Committee of the British Thoracic Society. First randomised trial of treatments for pulmonary disease caused by M avium intracellulare, M malmoense, and M xenopi in HIV negative patients: rifampicin, ethambutol and isoniazid versus rifampicin and ethambutol. Thorax. 2001;56(3): Van Ingen J, et al. Clinical relevance of non-tuberculous mycobacteria isolated in the Nijmegen-Arnhem region, The Netherlands. Thorax. 2009;64(6): Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

12 A.C. Schürch aio, RIVM, Bilthoven et al Grootschalige DNA-sequencing voor moleculair-epidemiologisch onderzoek IIn eerdere artikelen in Tegen de Tuberculose werd de Harlinger tbc-explosie en haar verspreiding over Nederland beschreven. In dit artikel wordt beschreven hoe met behulp van de modernste DNAsequentietechnieken afzonderlijke transmissieketens in dit goed gekarakteriseerde cluster konden worden vastgesteld. De DNA-fingerprintpatronen van M. tuberculosis-isolaten worden op het RIVM sinds begin 2009 bepaald door het aantal repeterende elementen op 24 specifieke locaties van het bacteriële genoom in kaart te brengen met de variable numbers of tandem repeats (VNTR-)typering. Tot eind 2008 werden alle M. tuberculosis-isolaten getypeerd met de restriction fragment length polymorphism (RFLP-)typering. Isolaten met identieke DNA-fingerprintpatronen werden beschouwd als een cluster en dit duidt op een epidemiologische link tussen de patiënten. Soms zijn de DNA-fingerprintpatronen zo stabiel dat clusters in de loop van de tijd blijven groeien, zoals ook het geval was voor de Harlinger cluster (ook bekend als cluster 103). Van het DNAfingerprintpatroon van deze cluster zijn tot 2009 meer dan 100 isolaten in Nederland gevonden, sinds de veroorzakende M. tuberculosis-stam in 1992 door een jonge Engelse lasser in Harlingen werd geïntroduceerd en een grote tbc-explosie veroorzaakte (1-3). Het is echter niet altijd duidelijk of tussen de gevallen van de laatste jaren nog sprake is van recente transmissie aangezien primaire, secondaire en tertiaire bron- en vervolggevallen in deze cluster met RFLP- en VNTRtypering niet onderscheiden kunnen worden. Whole genome sequencing Sinds vijf jaar is er een nieuwe generatie apparaten op de markt waarmee de volgorde van nucleotiden in de DNA-moleculen van een cel grootschalig en op een relatief goedkope en snelle manier bepaald kan worden. Een van de nieuwe methoden is 454-sequencing (4). Daarmee kan gelijktijdig een groot aantal sequenties van kleine stukjes DNA worden bepaald. Deze stukjes vormen samen de gehele genoomsequentie van een bacterie. Het M. tuberculosis-genoom bestaat uit ongeveer DNA-basenparen. De kans om daartussen een verschil te vinden, is aanzienlijk groter dan tussen enkele geselecteerde locaties, die bij de VNTR- en RFLPtypeermethoden in kaart worden gebracht. In feite wordt met whole genome sequencing de hoogst mogelijke onderscheiding tussen de isolaten op grond van het DNA gemaakt. Om na te gaan of het vergelijken van hele bacteriële genomen in de praktijk echt een hogere resolutie oplevert dan de conventionele typeringen, en ook om de verandersnelheid van het DNA te onderzoeken, hebben we 454-sequencing toegepast op drie M. tuberculosis-isolaten van de Harlinger cluster. Met behulp van contactonderzoekgegevens van 10 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

13 GGD Fryslân zijn twee onafhankelijke transmissieketens binnen de Harlinger cluster geïdentificeerd. De eerste transmissieketen strekte zich uit over vijf patiënten, en met dertien jaar tussen de diagnose van de eerste en de laatste patiënt (figuur 1). De tweede transmissieketen betrof vier patiënten en een periode van twaalf jaar (figuur 1). We hebben het genoom van het M. tuberculosis-isolaat van de eerste (index)patiënt en dat van de laatste patiënten in de twee transmissieketens gesequenced en met elkaar vergeleken. Op deze manier was het mogelijk om ongeveer 95 procent van de DNA-sequentie van de drie genomen met elkaar te vergelijken. In totaal hebben we acht puntmutaties ( single nucleotide polymorphisms, SNP s) geïdentificeerd. Dit geeft aan dat M. tuberculosis een zeer stabiel genoom bezit, en mutaties waarschijnlijk in het algemeen niet vaak voorkomen. Meer duidelijkheid Alle meer dan honderd isolaten van de Harlinger cluster zijn vervolgens getest op de aan- of afwezigheid van deze acht puntmutaties. Bij 89 stammen waren geen puntmutaties aanwezig (86%); bij 15 stammen 1 tot 4 puntmutaties (figuur 2). Zo hadden vijf M. tuberculosis-isolaten een van de acht puntmutaties, vijf andere stammen drie van de acht puntmutaties en vijf stammen vier van de acht puntmutaties. De stammen met een identiek puntmutatiepatroon werden beschouwd als behorend tot een nieuw transmissiecluster. In de figuren 2 en 3 zijn de afzonderlijke transmissieketens in de Harlinger cluster met verschillende kleuren weergegeven. Door het samenvoegen van deze nieuwe informatie met de afnamedatum van het kweekmateriaal kon Figuur 1. Twee door contactonderzoek in kaart gebrachte transmissieketens binnen de Harlinger RFLP-cluster. Op isolaten van patiënten met een ster (*) is 454-sequencing toegepast. Figuur 2. Transmissieclusters en aantal stammen in de Harlinger cluster met identieke puntmutatiepatronen. De puntmutaties worden weergegeven in een 8-letter-code. Rode letters geven een puntmutatie aan en onderstreepte letters een verandering ten opzichte van de stammen in de voorafgaande transmissiecluster. Figuur 3. Schematisch overzicht van de afzonderlijke transmissieketens in de Harlinger cluster na typering met de door middel van genoom sequencing geïdentificeerde puntmutaties. Figuurtjes met dezelfde kleur hebben M. tuberculosis-isolaten met een identiek puntmutatiepatroon. Gestippelde lijnen vertegenwoordigen een link tussen de patiënten die enkel op contactonderzoek is gebaseerd. Bij een doorgetrokken lijn bevestigen de puntmutatiepatronen de gegevens van contactonderzoek. Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

14 GROOTSCHALIGE DNA-SEQUENCING een schema worden uitgewerkt dat laat zien welke patiënten door andere patiënten geïnfecteerd moeten zijn geweest (figuur 3). Op deze manier werd dus veel duidelijker welke verspreiding er heeft plaatsgevonden vanuit de afzonderlijke bronnen. Opmerkelijk is dat de meeste mutaties die werden aangetoond, zijn gevonden in de bacteriële isolaten van één tbc-patiënt. Deze patiënt onderging drie afzonderlijke ziekteperiodes. Zijn tbc-behandelingen verliepen suboptimaal en mogelijk werd hierdoor het aantal bacteriën in de patiënt eerst verminderd, om daarna weer uit te groeien. Op deze manier zouden zeldzame mutaties de kans kunnen krijgen zich uit te breiden in de bacteriële populatie. In het Harlinger cluster heeft het sequensen van drie hele M. tuberculosis-genomen ertoe geleid dat we een aantal afzonderlijke transmissieketens in kaart konden brengen, en veel al bekende gegevens of vermoedens uit het contactonderzoek konden bevestigen. Zo kende bijvoorbeeld patiënt H88 twee ziekteperiodes met tuberculose (H88.a en H88.b in figuur 3). Zoals al werd vermoed blijkt de tweede periode niet door een mislukte behandeling veroorzaakt maar door een exogene re-infectie door de echtgenoot, patiënt H3. Prijsdaling sequencing Het sequensen van de hele genomen van alle M. tuberculosis-isolaten zou er in de toekomst toe kunnen leiden dat ook clusters zonder contactgegevens nauwkeuriger in kaart kunnen worden gebracht. Er zijn nu maar drie van de 104 M. tuberculosis-isolaten van het Harlinger cluster onderworpen aan sequencing, waarvan twee stammen eindpunten vertegenwoordigden van transmissieketens. Indien de overige 101 isolaten ook geheel zouden worden gesequenced, zou waarschijnlijk nog veel meer duidelijk worden van alle transmissiepatronen in cluster 103. Omdat de prijs voor DNA-sequencing steeds verder daalt (in 2010 nog maar circa euro per genoom), is het aannemelijk dat de analyse van hele bacteriële genomen op termijn andere DNA-typeermethoden zal vervangen. Bijkomend voordeel is verder dat andere DNA-gebaseerde testen, zoals de bepaling van de soort ( species ) en het in kaart brengen van mutaties in resistentiegerelateerde genen in één enkele, snelle analyse kunnen worden uitgevoerd. Co-auteurs van dit artikel zijn: K. Kremer, onderzoeker, RIVM, Bilthoven; A. Kiers, longarts/arts tbc-bestrijding GGD Fryslân, Leeuwarden; D. van Soolingen, hoofd tuberculose referentie laboratorium, RIVM, Bilthoven, hoogleraar UMC St Radboud, Nijmegen. Literatuur 1. Kiers A. De verspreiding van cluster 103 vanuit Harlingen. Tegen de Tuberculose 2007;103(1): Kiers A. De verspreiding van cluster 103 in West- en Zuid-Nederland. Tegen de Tuberculose 2008;104(2): Kiers A, Drost AP, van Soolingen D, et al. Use of DNA fingerprinting in international source case finding during a large outbreak of tuberculosis in The Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1(3): Ansorge WJ. Next-generation DNA sequencing techniques. N Biotechnol 2009;25: Dit artikel is een bewerking van twee eerder verschenen publicaties: - Schürch AC, Kremer K, Daviena O, et al. High-resolution typing by integration of genome sequencing data in a large tuberculosis cluster. J Clin Microbiol 2010;48: Schürch AC, Kremer K, Kiers A, et al. The tempo and mode of molecular evolution of Mycobacterium tuberculosis at patientto-patient scale. Infect Genet Evol 2010;10: BERICHTEN Tilburg/Den Bosch Mevr. Belinda Otten is vanaf 1 maart 2011 werkzaam als sociaal verpleegkundige bij de afdeling tbc-bestrijding van de GGD Hart voor Brabant. Zij zal werkzaam zijn voor de locaties Tilburg en Den Bosch. 12 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

15 DIAGNOSE IN BEELD J.H. van Loenhout-Rooyackers longarts GGD Nijmegen Een proces in het voorste mediastinum Een 54-jarige vrouw werd als tweederings contact onderzocht in een contactonderzoek rond een besmettelijke tbc-patiënt. Omdat haar tuberculinehuidtest positief (16 mm) was, werd een thoraxfoto gemaakt. Patiënte had geen klachten, er waren met name geen hoest- en/of slikklachten. Zij had geen koorts, een normale eetlust en er was geen gewichtsverlies. Er waren geen klachten die pasten bij hyper- of hypothyreoïdie. De Quantiferon-test was negatief. Op de achtervoorwaartse foto is een grote massa zichtbaar in het mediastinum. Het mediastinum is het gebied tussen beide longen. Op een longfoto zijn mediastinale processen moeilijk waarneembaar omdat het vaak aandoeningen zijn van wekedelenstructuren, die wegvallen in de contouren van de daar aanwezige structuren. Het mediastinum wordt ingedeeld in drie gebieden: het voorste, het middelste en het achterste mediastinum. Een dwarse foto (en aanvullend onderzoek zoals een CT-scan) is nodig om de lokalisatie van de zwelling te bepalen. Bij deze patiënte bevindt de aandoening zich in het voorste mediastinum. De meest frequent voorkomende mediastinale tumoren in het voorste mediastinum zijn: struma, thymoom, kiemceltumor, maligne lymfoom en lipoom. Felson noemt in de differentiaal diagnostiek de 5 T s: Thyroid, Thymus, Teratoma, Thoracic Aorta en Terrible lymphoma. Bij afwezigheid van klachten zijn afwijkingen in het mediastinum in 90 procent van de gevallen goedaardig. Wanneer klachten aanwezig zijn, blijkt de afwijking in 50 procent van de gevallen maligne. Na aanvullend onderzoek door een klinisch werkzaam longarts bleek dat er sprake was van een intrathoracaal struma, met wat verdringing van de slokdarm en tevens tekenen van een vena cava superiorsyndroom. Operatieve behandeling volgde. Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

16 KLINISCHE LES M. Bakker longarts Erasmus MC G. de Vries KNCV Tuberculosefonds Pleuritis tuberculosa IIn de rubriek Klinische les bespreken we aan de hand van casuïstiek verschillende aspecten van tuberculose. Deze tweede les gaat over pleuritis tuberculosa, ofwel tuberculose van de longvliezen. In Nederland is volgens het Nederlands Tuberculose Register in 2009 bij 7 procent van de gemelde tbc-patiënten (77 van de 1.158) sprake van pleuritis tuberculosa, al dan niet samen met een longtuberculose. Casus 1 De eerste casus betreft een 20-jarige Nederlandse man met een blanco voorgeschiedenis. Deze jongeman studeert aan een hogeschool waar de GGD een contactonderzoek uitvoert naar aanleiding van open tuberculose bij twee medestudenten. De tuberculinehuidtest is 15 millimeter. De man heeft een droge hoest en wat pijn, een drukgevoel ter plaatse van de rechter thoraxhelft bij diep inademen. Hij voelt zich niet ziek, heeft geen nachtzweten en is niet afgevallen ondanks een afgenomen eetlust. Hij kent beide indexpatiënten niet. Bij lichamelijk onderzoek wordt bij percussie van de rechter hemithorax een demping gevonden met ter plaatse opgeheven ademgeruis. De thoraxfoto toont pleuravocht oplopend langs de laterale rechter thoraxwand waarbij parenchymafwijkingen in het rechter onderveld niet uit te sluiten zijn (foto 1). De Ziehl- Neelsen-kleuring (ZN) van het opgehoeste sputum is negatief. Onder sterke verdenking van pleuritis tuberculosa wordt de patiënt naar het Erasmus MC gestuurd voor diagnostiek, met de afspraak dat de patiënt direct hierna via de GGD start met een tbc-behandeling. Er wordt zowel een pleurapunctie als een (blind) pleurabiopt verricht. Auraminekleuring van zowel pleuravocht als pleurabiopt is negatief. Histologisch onderzoek van het pleurabiopt toont een ontstekingsbeeld met een enkel granuloom met centrale necrose, waarbij ZN- en auraminekleuring negatief zijn. In de kweek van zowel pleuravocht als pleurabiopt groeit later een M. tuberculosis. De DNA-fingerprint van de bacterie is dezelfde als die van beide indexpatiënten. Patiënt voltooit probleemloos de behandeling, die eerst uit vier eerstelijnsmiddelen bestaat en later aangepast wordt op geleide van de gevoeligheidsbepaling. Een thoraxfoto die na de behandeling is gemaakt, toont geen restafwijkingen. Casus 2 De tweede casus betreft een 44-jarige man afkomstig uit Marokko, die zich met klachten van productief hoesten en een gewichtsverlies van 15 kg in het ziekenhuis meldt. Bij anamnese vertelt hij ook last te hebben van nachtzweten, koorts en koude rillingen. Patiënt heeft geen vaste woon- of verblijfplaats, hij verblijft illegaal in Nederland. Hij gebruikt zowel cocaïne, cannabis als heroïne, maar zou nooit intraveneus drugs hebben gebruikt. De ex-partner van de patiënt is hiv-positief. Bij onderzoek wordt een magere man gezien. Over de longen is rechts basaal gedempte percussie waar te nemen met ter plaatse opgeheven ademgeruis. De thoraxfoto toont pleuravocht rechts basaal (foto 2) en een kleine verdichting in het rechtermiddenveld, mogelijk infiltratief. Directe kleuring van sputum, nuchtere maaginhoud en pleuravocht zijn 14 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

17 negatief. Bij virologisch onderzoek wordt een hiv-infectie aangetoond met een CD4-getal van 100 x 106/l. Tevens wordt insuline-afhankelijke diabetes mellitus vastgesteld. Gezien de sterke verdenking van pleuritis tuberculosa wordt gestart met een standaard tbc-behandeling met vier middelen. Later worden de kweken van zowel het sputum als van pleuravocht en maaginhoud positief. Vanwege zijn illegale status en dakloosheid wordt hem voorgesteld de behandeling af te maken in een tbc-centrum. Sputumkweken daar zijn tot twee maanden na start van de behandeling nog positief. Een thoraxfoto zes maanden na de start van de behandeling toont volledige normalisatie. Behandeling voor zijn hiv-infectie wordt twee maanden na het begin van de tbc-behandeling gestart. Uiteindelijk kan patiënt in goede conditie, 19 kg zwaarder dan bij opname, het tbc-centrum verlaten. Foto casus 1 Bespreking Pleuritis tuberculosa ontstaat in het geval van primaire tuberculose een aantal weken tot maanden na besmetting met M. tuberculosis door het binnendringen van tuberkelbacillen in de pleuraholte na doorbraak van een subpleuraal verkazend focus (1). Daarnaast kan het ontstaan via directe uitbreiding vanuit thoracale lymfomen, ribben of wervels, of een focus beneden het diafragma. Ook kan een pleuritis ontstaan door directe hematogene verspreiding. Pleuritis geeft een klachtenpatroon van thoracale pijn, kortademigheid, droog hoesten (productief hoesten suggereert longparenchym-aantasting), koorts, nachtzweten en malaise, maar kan ook volledig klachtenvrij verlopen. Het pleuravocht is zelden beiderzijds aanwezig. Foto casus 2 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

18 KLINISCHE LES Diagnostiek Het pleuravocht bij pleuritis tuberculosa is vaak helder en in principe altijd een exsudaat. De zuurgraad en het glucosegehalte laten een brede variatie zien, met zelden een sterk verlaagd glucose of een extreem lage ph. Differentiatie van witte bloedcellen in pleuravocht toont met name (CD4-)lymfocyten. Alleen in de heel vroege fase (eerste twee weken) kan er een overwegend beeld van neutrofiele granulocyten gezien worden. De interferon-gamma release assays (IGRAs) lijken op theoretische gronden een aantrekkelijk instrument om juist de specifieke immunologische reactie in het vocht te bepalen. De bepaling kan verricht worden op mononucleaire cellen in pleuravocht met een specifieke enzyme-linked immunospot assay (T-SPOT.TB) en zou daarmee een snelle diagnose kunnen leveren. De waarde van de T-SPOT.TB in de work-up van een patiënt die verdacht wordt van pleuritis tuberculosa lijkt echter beperkt door een beperkte specificiteit (omdat M. tuberculosis-specifieke T-cellen ook bij latente infectie naar de pleurale ruimte kunnen migreren) (1, 2). Microbiologische bevestiging van de diagnose is niet altijd gemakkelijk omdat er vaak maar weinig bacteriën zijn. Negatieve kweken sluiten de diagnose pleuritis tuberculosa niet uit. De sensitiviteit van directe kleuringen (ZN, auramine) van pleuravocht is laag (tot 20%), terwijl ook de sensitiviteit van de pleuravochtkweek nog laag is (5-26%) (1, 3). De polymerase chain reaction (PCR) is niet gevalideerd op pleuravocht. Pleurabiopten, blind of onder zicht afgenomen tijdens thoracoscopie, hebben de hoogste opbrengst, waarbij histologisch en microbiologisch onderzoek gecombineerd kunnen worden. Bij inspectie kunnen klassieke geelwitte verhevenheden gezien worden op de pleura parietalis, die bij histologisch onderzoek een typische necrotiserende granulomateuze ontsteking laten zien. De sensitiviteit van de directe kleuring op pleurabiopten is 5 tot 26 procent en van kweek tussen 40 en 65 procent. Combinatie van histologie en kweek van pleurabiopten geeft een sensitiviteit van circa 80 procent. De opbrengst van kweek van onder zicht genomen pleurabiopten tijdens thoracoscopie geeft een sensitiviteit van circa 80 procent, en samen met de histologie komt deze boven de 90 procent uit (4). Wanneer onderzoek van pleurapunctaat wijst op een chylothorax kan tuberculose in zeldzame gevallen hiervan de oorzaak zijn. Ook de bevinding van hemorrhagisch pleuravocht is goed compatibel met de diagnose pleuritis tuberculosa, maar primair moet bij deze bevinding aan traumatische, maligne of iatrogene oorzaken gedacht worden. Differentiaaldiagnose In de differentiaaldiagnose van een patiënt met pleuravocht verdacht voor pleuritis tuberculosa (exsudaat) staat primair een infectieus probleem anders dan tuberculose: een (al dan niet gecompliceerde) parapneumonische effusie/empyeem. Andere belangrijke differentiaaldiagnosen van pleuritis tuberculosa zijn pleuritis carcinomatosa, pleuravocht bij longembolieën/longinfarct en pleuritiden in het kader van een auto-immuunaandoening. De differentiaaldiagnose van een granulomateuze pleuritis is breder dan alleen tuberculose en behelst onder andere schimmelinfecties, reumatoïde artritis en nocardia. Wanneer biochemisch onderzoek wijst op een transsudaat sluit dat een primair pleuraal probleem, en daarmee de diagnose pleuritis tuberculosa, vrijwel uit. Bij pleuritis tuberculosa worden, ook zonder dat er afwijkingen aan het longparenchym gezien worden op de thoraxfoto, vaak parenchymafwijkingen op CT gevonden (5). Om die reden adviseren wij patiënten met een (verdenking van) pleuritis tuberculosa in eerste instantie in isolatie op te nemen. Behandeling In beide casussen waren er sterke aanwijzingen voor pleuritis tuberculosa en is de behandeling gestart voordat er microbiële bevestiging van de diagnose was. In de eerste casus ging het om een gezonde Nederlandse jongeman die op school een tbc-besmetting had opgelopen. Om toch te streven naar microbiële bevestiging werden een pleurapunctie en pleurabiopt verricht waarna direct begonnen werd met behandeling. Bij de tweede casus lieten de leeftijd, het rookgedrag en de hiv-positiviteit meer ruimte voor een differentiaaldiagnose. Bij deze casus maakte de combinatie van afkomst uit een land endemisch voor tuberculose, klachten die pasten bij tuberculose (nachtzweten, hoesten en fors gewichtsverlies) en de hiv-positiviteit dat de diagnose pleuritis tuberculosa bovenaan in de differentiaaldiagnose belandde. Ook is het zo dat bij hivpositiviteit vaker pleuritis tuberculosa (als vorm van extrapulmonale tuberculose) gezien wordt dan bij hiv-negatieve patiënten, tenzij het CD-4- aantal al sterk verlaagd is. Om die reden werd ook hier besloten te starten met tbc-behandeling voordat de kweken positief werden. 16 Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

19 Het beloop onder een medicamenteuze behandeling is over het algemeen goed. Progressie van pleuravocht wijst meestal niet op therapiefalen, maar eventueel wel op een immuunreconstitutiesyndroom bijvoorbeeld bij hivpositiviteit. Op indicatie (dyspnoe, pleuravocht) kan overgegaan worden tot een pleuradrainage, waarbij overigens geen verschil wordt gezien in de uitkomstmaten op lange termijn (pleurafwijkingen, longfunctie, dyspnoe na behandeling). Bij de behandeling van pleuritis tuberculosa is er in principe geen indicatie voor corticosteroïden. In uitzonderlijke gevallen van grote hoeveelheden pleuravocht en/of veel pijnklachten kan een kortdurende behandeling met prednison echter wel overwogen worden, gegeven het feit dat corticosteroïden de hoeveelheid pleuravocht kunnen doen afnemen (echter zonder effect op de uiteindelijke restafwijkingen). Een andere situatie die weinig frequent voorkomt, is het ontstaan van een thoraxempyeem op basis van tuberculose. Passend bij een empyeem zijn de bevinding van een hoge bacterieload (waarbij een positieve directe kleuring gevonden kan worden), een lage ph en laag glucosegehalte van het pleuravocht. Zowel een laag glucosegehalte als een lage zuurgraad is geassocieerd met pleurale restafwijkingen. Geadviseerd wordt om bij verdenking op een tuberculeus empyeem wel over te gaan tot thoraxdrainage. Chirurgie Bij niet-steriliserend behandelde pleuritis tuberculosa kan een resttoestand van uitgebreid verdikte en verkalkte pleurabladen ontstaan (pleurazwoerd). Als hierbinnen reactivatie van de tuberculose ontstaat, moet overwogen worden over te gaan tot thoraxchirurgie, aangezien de tuberkelbacillen niet of nauwelijks bereikt zullen worden met een systemische behandeling. Hierbij moet wel rekening gehouden worden met de morbiditeit en mortaliteit van een dergelijke chirurgische procedure. Literatuur 1. Light RW. Update on tuberculous pleural effusion. Respirology 2010;15(3): Dheda K, Schwander SK, Bingdong ZHU et al. The immunology of tuberculosis: from bench to bedside. Respirology 2010(15): Richtlijn Niet-maligne Pleuravocht. Richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. s-hertogenbosch, Valdes L, Alvarez D, San Jose E et al. Tuberculous pleurisy: a study of 254 patients. Arch Intern Med 1998(158): Hulnick DH, Naidich DP, McCauley DI. Pleural tuberculosis evaluated by computed tomography. Radiology 1983;149(3): DOORLOPENDE AGENDA 24 mei 2011 Algemene ledenvergadering & Symposium KNCV Tuberculosefonds Organisatie: KNCV Tuberculosefonds Locatie: CORPUS, Oegstgeest Informatie: mei 2011 Wolfheze 2011 Organisatie: KNCV Tuberculosefonds, WHO EURO en ECDC Locatie: Atlantic Hotel Kijkduin, Den Haag Informatie: 30 juni 1 juli 2011 Nederlandstalige Tuberculose Diagnostiek Dagen (NTDD) Organisatie: RIVM, VRGT Locatie: Antwerpen, België Informatie: september 2011 ERS annual congress Organisatie: European Respiratory Society (ERS) Locatie: Amsterdam Informatie: oktober nd Union World Conference on Lung Health Organisatie: IUATLD Locatie: Lille, Frankrijk Informatie: Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1,

20 F. van Leth senior epidemioloog KNCV Tuberculosefonds Patiënt-georiënteerde tbc-behandeling in Tanzania KNCV Tuberculosefonds is de afgelopen jaren nauw betrokken geweest bij het ontwerp en de uitvoering van studies op het gebied van patient centred treatment (PCT) in Tanzania waarbij de behandeling meer aansluit bij de behoeften van de patiënt. Deze activiteiten werden uitgevoerd binnen het TARGETS consortium dat werd geleid door de London School of Hygiene and Tropical Medicine (1). Dit artikel bespreekt de beweegredenen, de uitkomsten en de implicaties van deze studies. Achtergrond De tbc-bestrijdingsstrategie in Tanzania is gebaseerd op de benadering van direct geobserveerde therapie (DOT). Een van de pijlers van deze strategie is dat de inname van medicijnen dagelijks wordt geobserveerd in de kliniek. Dit toezicht is vooral van belang zolang de behandeling het middel rifampicine bevat, omdat rifampicine de basis is van de tbc-behandeling. De dagelijkse observatie van de inname van tbcmedicatie moet voorkómen dat deze middelen onregelmatig worden gebruikt, wat resistentie van M. tuberculosis in de hand werkt. Bij resistentie tegen rifampicine wordt behandeling van tuberculose zeer moeizaam. De DOT-strategie is belastend voor zowel patiënten als voor het gezondheidszorgsysteem. Patiënten moeten dagelijks reizen naar de kliniek wat leidt tot kosten en verlies van inkomsten uit werk. Daarnaast kan het leiden tot het publiek maken van hun ziekte, wat in vele landen aanleiding is tot stigmatisering. Het gezondheidszorgsysteem wordt daarnaast door de dagelijkse terugkeer van patiënten overbelast. In Tanzania is in 2006 geleidelijk overgestapt op een eerstelijns tbcbehandeling met rifampicine gedurende de gehele behandeling van zes maanden. Daarvoor bevatte de behandeling alleen rifampicine in de eerste twee van de acht maanden durende behandeling. Reden voor de verandering was dat dit nieuwe regime een betere effectiviteit heeft in situaties met een hoge hiv-prevalentie (2). DOT gedurende de volle zes maanden is onmogelijk omdat de genoemde nadelen nog zwaarder gaan wegen. Door de therapieverandering moest het Tanzaniaanse tbc-bestrijdingsprogramma ook een nieuwe benadering zien te vinden voor het toezicht op de inname van de medicijnen. Deze nieuwe benadering is patiëntgeoriënteerde therapie (patient centred treatment ofwel PCT) genoemd en bestaat eruit dat alle patiënten met tuberculose die daarvoor niet eerder zijn behandeld, kiezen waar de observatie van medicijninname plaatsvindt: thuis of in de kliniek. Daarnaast kiest de patiënt een zelf gekozen ondersteuner (bij thuisbehandeling) of wordt de medicijninname geobserveerd door een verpleegkundige (als DOT in de kliniek plaatsvindt). Hiermee is Tanzania verder gegaan dan andere landen waar dergelijke experimenten hebben plaatsgevonden. In Tanzania zijn er geen beperkingen gesteld aan wie de ondersteuner kan zijn. Er is lange tijd discussie geweest over de geschiktheid van naaste familieleden 18