Onabotulinetoxine A 100 U bij idiopathishe overactieve blaas

Transcriptie

1 Onderwerp: Onabotulinetoxine A 100 U bij idiopathishe overactieve blaas Standpunt Zorgvorm: medisch specialistische zorg Datum: 15 september 2015 Samenvatting: Dit standpunt beschrijft de stand van de wetenschap en praktijk ten aanzien van behandeling van verzekerden met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie, met onabotulinetoxine A 100 U. In 2007 heeft het CVZ (Vanaf 1 april 2014 Zorginstituut Nederland) geconcludeerd dat het endoscopisch inspuiten van medicatie in de blaasspier (m. detrusor) bij de idiopathische overactieve blaas niet voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. De Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) heeft ons gevraagd nogmaals onderzoek te doen naar deze behandeling. Zorginstituut Nederland (het Zorginstituut) concludeert dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas, behandeling met onabotulinetoxine A 100 U voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. Op basis van het beschikbare bewijs concludeert het Zorginstituut dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas, behandeling met onabotulinetoxine A 100 U behoort tot de basisverzekering. De aanspraakbeperking op de urologische Zorgactiviteit endoscopisch inspuiten medicatie in blaas kan worden verwijderd. Dit standpunt gaat in per 1 augustus 2013.

2 > Retouradres Postbus 320, 1110 AH Diemen Aan de minister van Volkgezondheid, Welzijn en Sport Postbus EJ DEN HAAG Zorginstituut Nederland Pakket Eekholt XH Diemen Postbus AH Diemen info@zinl.nl T +31 (0) Contactpersoon mw. mr. B. Blekkenhorst T +31 (0) Datum 15 september 2015 Betreft standpunt Onabotulinetoxine A 100 bij idiopathische overactieve blaas Onze referentie Geachte mevrouw Schippers, Hierbij zenden wij u het op 15 september 2015 vastgestelde standpunt Onabotulinetoxine A 100 bij idiopathische overactieve blaas. De medische achtergrondrapportage is ook bijgevoegd. Op verzoek van de Nederlandse Vereniging voor Urologie hebben wij onderzoek gedaan naar het endoscopisch inspuiten van medicatie in de blaasspier bij een idiopathische overactieve blaas. We hebben e.e.a. nader onderzicht en concluderen dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas, behandeling met onabotulinetoxine A 100 U voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. Bepalend voor de ingangsdatum is het moment waarop de resultaten van het voor vaststelling van het standpunt relevante wetenschappelijke onderzoek door publicatie aan de beroepsgroep is bekend gemaakt. Voor deze indicatieinterventiecombinatie is de beoordeling gebaseerd op twee studies. Daarom is de ingangsdatum gebaseerd op de laatste publicatiedatum van ingesloten studies. Dit betreft de studie van Chapple die is gepubliceerd in de editie van European urology van augustus Dit standpunt werkt dan ook terug tot 1 augustus We vertrouwen erop u hiermee voldoende te hebben geïnformeerd. Hoogachtend, prof. dr. A. Boer Plv. Voorzitter Raad van Bestuur Pagina 1 van 1

3 Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas Datum 15 september 2015 Status definitief

4

5 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september 2015 Colofon Volgnummer Zaaknummer Contactpersoon Afdeling Uitgebracht aan mw. mr. B. Blekkenhorst Sector Zorg De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Pagina 1 van 14

6

7 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september 2015 Inhoud Colofon 1 Samenvatting Inleiding 6 Aanleiding Centrale vraag Leeswijzer 6 2 Wanneer valt een interventie onder de te verzekeren prestaties en hoe beoordelen we dit? Wat zijn de criteria? Hoe toetsen wij? 7 3 Voldoet de zorgnorm aan de criteria? Om welke indicatie gaat het? Voldoet de zorgvorm als behandeling van patiënten met idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk? Advies Wetenschappelijke Adviesraad Conclusie criterium stand wetenschap en praktijk 12 4 Consultatie 10 5 Conclusie over de te verzekeren zorg: standpunt 11 6 Consequenties voor de praktijk Zorgactiviteiten Ingangsdatum Zorgverzekeraars; inkoop en modelovereenkomsten Kostenconsequentieraming - 14 Bijlage 1: Medische achtergrondrapportage Pagina 3 van 14

8

9 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september 2015 Samenvatting Dit standpunt beschrijft de stand van de wetenschap en praktijk ten aanzien van behandeling van verzekerden met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie, met onabotulinetoxine A 100 U. In 2007 heeft het CVZ (Vanaf 1 april 2014 Zorginstituut Nederland) geconcludeerd dat het endoscopisch inspuiten van medicatie in de blaasspier (m. detrusor) bij de idiopathische overactieve blaas niet voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. De Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) heeft ons gevraagd nogmaals onderzoek te doen naar deze behandeling. Zorginstituut Nederland (het Zorginstituut) concludeert dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas, behandeling met onabotulinetoxine A 100 U voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. Op basis van het beschikbare bewijs concludeert het Zorginstituut dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas, behandeling met onabotulinetoxine A 100 U behoort tot de basisverzekering. De aanspraakbeperking op de urologische Zorgactiviteit endoscopisch inspuiten medicatie in blaas kan worden verwijderd. Dit standpunt gaat in per 1 augustus Pagina 5 van 14

10 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Inleiding 1.1 Aanleiding Eén van de taken van Zorginstituut Nederland (het Zorginstituut) is het beoordelen of zorg onder de basisverzekering valt. Deze beoordeling heeft de vorm van een standpunt. In 2007 concludeerde het College voor Zorgverzekeringen (vanaf 1 april 2014: Zorginstituut Nederland) dat het endoscopisch inspuiten van medicatie in de blaasspier (m. detrusor) bij de idiopathische overactieve blaas, niet voldeed aan het het in de Zorgverzekeringswet gestelde criterium stand van wetenschap en praktijk. De Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) heeft ons gevraagd nogmaals onderzoek te doen naar deze behandeling. 1.2 Centrale vraag De centrale vraag van dit standpunt is of behandeling (endoscopisch inspuiten van de blaasspier) met onabotulinetoxine A 100 U bij verzekerden met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie, voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk en daarmee of deze indicatie-interventiecombinatie tot de basisverzekering behoort. 1.3 Leeswijzer Hoofdstuk 2 beschrijft de algemene criteria waar een interventie aan moet voldoen om onder de basisverzekering te vallen. In hoofdstuk 3 wordt besproken dat de behoefte aan behandeling van een idiopathische overactieve blaas een te verzekeren risico is. Daarna bespreken we of behandeling met onabotulinetoxine A 100 U bij verzekerden met een idiopathische overactieve blaas voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. In hoofdstuk 4 worden de uitkomsten van de consultatie besproken. In hoofdstuk 5 komt de conclusie aan bod en tenslotte wordt in hoofdstuk 6 ingegaan op de eventuele gevolgen voor de uitvoeringspraktijk. Pagina 6 van 14

11 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Wanneer valt een interventie onder de te verzekeren prestaties en hoe beoordelen we dit? 2.1 Wat zijn de criteria? Een interventie valt alleen onder de te verzekeren prestaties (basisverzekering) wanneer deze voldoet aan de onderstaande criteria: de zorgvorm moet een behoefte aan medische zorg dekken en de zorgvorm moet bewezen effectief zijn. Artikel 10 van de Zorgverzekeringswet beschrijft het eerste criterium: het somt op voor welke risico s zorg verzekerd moet worden. Het omschrijft deze risico s als de behoefte aan geneeskundige zorg enz.. De te beoordelen zorgvorm valt alleen onder de basisverzekering wanneer deze (één van) deze risico s dekt. Artikel 2.4, eerste lid van het Besluit zorgverzekering beschrijft dat het moet gaan om zorg zoals deze pleegt te worden geboden door de daar genoemde zorgaanbieders. Artikel 2.1, tweede lid van het Besluit zorgverzekering beschrijft het laatste criterium: een zorgvorm valt verder alleen onder de basisverzekering wanneer de zorg volgens de stand van de wetenschap en praktijk als effectief kan worden beschouwd. 2.2 Hoe toetsen wij? Nadat we hebben vastgesteld of een zorgvorm (één van) de risico s uit artikel 10 van de Zorgverzekeringswet dekt en door de genoemde zorgaanbieders pleegt te worden aangeboden, bepalen we of de zorgvorm voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en de praktijk. Wij hebben onze werkwijze om de stand van de wetenschap en praktijk te bepalen, beschreven in het rapport Beoordeling stand van de wetenschap en praktijk. We onderzoeken of er wetenschappelijk bewijs is voor de effectiviteit van de zorgvorm. Daarbij volgen we het de principes van evidence based medicine (EBM). De EBMmethode richt zich op het zorgvuldig, expliciet en oordeelkundig gebruik van het huidige beste bewijsmateriaal. Verder is ons algemene uitgangspunt dat er voor een positieve beslissing over de effectiviteit medisch-wetenschappelijke gegevens met een zo hoog mogelijke bewijskracht beschikbaar moeten zijn. Mochten dergelijke gegevens niet beschikbaar zijn dan kunnen we beargumenteerd van dit vereiste afwijken en eventueel genoegen nemen met gegevens van een lagere bewijskracht. Een concept standpunt, inclusief de achtergrondrapportage, leggen wij ter consultatie voor aan de betrokken patiëntenvereniging(en) en wetenschappelijke vereniging(en). We laten ons ook adviseren door de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR). De WAR is een assessmentcommissie die ons adviseert op bijvoorbeeld het gebied van medisch-specialistische zorg, AWBZ en geneesmiddelen. De reacties naar aanleiding van de consultatie en bespreking in de WAR nemen wij op in het definitieve standpunt. De Raad van Bestuur van het Zorginstituut stelt het uiteindelijke standpunt vast. Pagina 7 van 14

12

13 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Voldoet de zorgvorm aan de criteria? Omdat de behandeling van een idiopathische overactieve blaas valt onder geneeskundige zorg zoals medisch specialisten die plegen te bieden (artikel 10 onder a Zorgverzekeringswet en artikel 2.4, eerste lid Besluit zorgverzekering) gaat het in dit standpunt uitsluitend om de vraag of behandeling van verzekerden met een idiopathische overactieve blaas met onabotulinetoxine A 100 U, voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. 3.1 Om welke indicatie gaat het? Idiopathische overactieve blaas en urineverlies bij verzekerden die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie. 3.2 Voldoet de zorgvorm bij behandeling van een idiopathische overactieve blaas aan het criterium van de stand van de wetenschap en praktijk? In dit standpunt gaat het om de endoscopische inspuiting van de blaasspier met onabotulinetoxine A 100 U bij patiënten met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie van de blaasspier. Het Zorginstituut heeft in januari 2015 een literatuursearch uitgevoerd. Deze literatuursearch en de uitkomsten daarvan zijn beschreven in onze medische achtergrondrapportage (bijlage 1 bij dit standpunt). Wij verwijzen voor een meer inhoudelijke behandeling naar de medische achtergrondrapportage, hieronder volgt de conclusie. Het Zorginstituut concludeert dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie, endoscopische inspuiting van de blaasspier met onabotulinetoxine A 100 U voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. 3.3 Advies Wetenschappelijke Adviesraad We hebben ons op 9 juni 2016 schriftelijk laten adviseren door de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR). De WAR adviseert ons te concluderen dat de behandeling met onabotulinedoxine A 100 U van een idiopathische overactieve blaas deel uitmaakt van het te verzekeren basispakket. Wij nemen dit advies over. 3.4 Conclusie stand wetenschap en praktijk Op basis van het beschikbare bewijs concludeert het Zorginstituut dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie, endoscopische inspuiting van de blaasspier met onabotulinetoxine, voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk. Pagina 9 van 14

14 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Consultatie Het Zorginstituut heeft op 23 februari 2015 de wetenschappelijke verenigingen geconsulteerd. Hieronder treft u de uitkomsten aan. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) De NVOG heeft op 13 april 2015 gereageerd. De NVOG laat weten dat zij basis van de ontvangen bewijsvoering de behandeling van de overactieve blaas met intravesicale behandeling van botox, als voldoende bewezen beschouwen. Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) De NVU heeft op 27 maart 2015 gereageerd. De NVU vindt dat alle relevante literatuur is betrokken in de overweging en dat zij ons advies ondersteunen om de aanspraakbeperking te verwijderen Pagina 10 van 14

15 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Conclusie over de te verzekeren zorg: standpunt Het Zorginstituut concludeert dat voor verzekerden met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie, endoscopische inspuiting van de blaasspier met onabotulinetoxine, voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk en kan worden gerekend tot de te verzekeren prestaties van de Zorgverzekeringswet. Pagina 11 van 14

16

17 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Consequenties voor de praktijk 6.1 Zorgactiviteiten De aanspraakbeperking op de urologische Zorgactiviteit endoscopisch inspuiten medicatie in blaas kan worden verwijderd. Hiertoe is reeds een verzoek ingediend bij de Nederlandse Zorgautoriteit. In de periode tussen ingangsdatum standpunt en verwerking in de DBC-systematiek, kan er gesproken worden van een medische indicatie van de indicatie/interventiebehandeling, wanneer er bij de declaratie van ZA36264 naar wordt gevraagd. 6.2 Ingangsdatum De ingangsdatum van dit standpunt ligt in het verleden, namelijk 1 augustus Behandeling van de idiopathische overactieve blaas met onabotulinetoxine A 100 U voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk per 1 augustus Bepalend voor de ingangsdatum is het moment waarop de resultaten van het voor vaststelling van het standpunt relevante wetenschappelijke onderzoek door publicatie aan de beroepsgroep is bekend gemaakt. Voor deze indicatie-interventiecombinatie is de beoordeling gebaseerd op twee studies. Daarom is de ingangsdatum gebaseerd op de laatste publicatiedatum van ingesloten studies. Dit betreft de studie van Chapple die is gepubliceerd in de editie van European urology van augustus Zorgverzekeraars; inkoop en modelovereenkomst Behandeling van verzekerden met een overactieve idiopathische blaas met onabotulinetoxine A 100 U voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk en kan vergoed of verstrekt worden ten laste van de basisverzekering. De verantwoordelijkheid voor een rechtmatige uitvoering van de Zorgverzekeringswet brengt voor de zorgverzekeraars met zich mee dat zij zich ervoor inspannen dat de vergoeding die zij ten laste van het basispakket doen ook in overeenstemming is met de in de regelgeving opgenomen pakketeisen. Onrechtmatige vergoeding uit het basispakket moet worden voorkomen. Zorgverzekeraars kunnen bij de inkoop gericht afspraken maken. We adviseren zorgverzekeraars dan ook de in dit standpunt genoemde indicatieinterventiecombinatie als handvat te gebruiken bij de inkoop van deze zorg. Ook de modelovereenkomst is een instrument voor de zorgverzekeraar om op dit punt te sturen. De behandeling kan worden gerekend tot de te verzekeren prestatie geneeskundige zorg. Deze prestatie is in de modelovereenkomsten veelal open omschreven (zorg zoals de beroepsgroep pleegt te bieden en die tevens voldoet aan het criterium stand van de wetenschap en praktijk). Een aanpassing van de modelovereenkomsten is in dat geval niet noodzakelijk. We adviseren zorgverzekeraars hun verzekerden duidelijk kenbaar te maken onder welke voorwaarden zij in aanmerking komen voor verstrekking dan wel vergoeding van deze behandeling. Op die manier dragen zij bij aan de effectieve toepassing van de zorg. Aanvullende eisen zoals voorafgaande toestemming en het overleggen van een behandelplan, zijn ook geschikt om te bepalen of een verzekerde redelijkerwijs op de zorg is aangewezen. Pagina 13 van 14

18 DEFINITIEF Standpunt Onabotulinetoxine A bij idiopathische overactieve blaas 15 september Kostenconsequentieraming De NVU heeft ons geïnformeerd over de totale kosten van deze behandeling bij deze indicatie op jaarbasis en schat dat circa 2100 patiënten in Nederland deze behandeling ondergaan. Bij deze 2100 patiënten wordt jaarlijks de behandeling gemiddeld 2,2 maal toegepast. De jaarkosten per behandelde patiënt voor het geneesmiddel Botox zijn circa 450, waardoor het jaarlijkse kostenbeslag voor het geneesmiddel circa 1 miljoen bedraagt. De jaarlijkse kosten van een behandeling van een patiënt met overactieve blaas, inclusief de kosten van het geneesmiddel Botox, bedragen bij jaarlijks 2,2 behandelingen circa per patiënt. Bij genoemde behandelde patiënten in Nederland bedragen de totale kosten zodoende circa 4,5 miljoen. Zorginstituut Nederland Plv. Voorzitter Raad van Bestuur prof. dr. A. Boer Pagina 14 van 14

19 Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk Onabotulinetoxine A bij de idiopathische overactieve blaas Datum 15 september 2015 Status Definitief

20

21 Colofon Volgnummer / zaaknummer Contactpersoon mw. I.B. de Groot +31 (0) Afdeling Sector Zorg, ICD-10 code Zorgactiviteit Pagina 3 van 36

22 Pagina 4 van 36

23 Inhoud Colofon 3 Samenvatting 7 1 Inleiding Aanleiding Achtergrond overactieve blaassyndroom Ontstaanswijze en symptomen overactieve blaassyndroom Prevalentie Behandeling Alternatief bij falen anticholinergica Vraagstelling literatuuronderzoek Vraagstelling Patiëntenpopulatie Interventie Controlebehandeling Relevante uitkomstmaten Relevante follow-up duur 10 2 Zoekstrategie & selectie van geschikte studies Zoektermen Databases & websites Selectiecriteria 11 3 Resultaten Resultaten literatuursearch Kwaliteit en kenmerken van geïncludeerde studies Kwaliteit en beoordeling van de geselecteerde studies Resultaten effectiviteit en veiligheid Cruciale uitkomsten Belangrijke uitkomstmaten Standpunten en richtlijnen Onabotulinetoxine A wordt in Amerika vergoed bij patiënten met idiopathische overactieve blaas waarbij anticholinergica gefaald hebben. In diverse buitenlandse richtlijnen wordt deze onabotulinetoxine A aanbevolen bij patiënten met een idiopathische overactieve blaas die geen baat hebben gehad bij anticholinergica (bijlage 2) Nederlandse richtlijn 19 4 Bespreking Kostenconsequentieraming 20 5 Inhoudelijke consultatie 22 6 Standpunt stand van wetenschap & praktijk Consequenties voor de praktijk 25 Bijlage 1: Zoekstrategie en resultaten literatuursearch 26 Bijlage 2: Overzicht van standpunten en richtlijnen 31 Bijlage 3. Kenmerken van de randomised controlled trials 33 Bijlage 4. Beoordeling van de kwaliteit van de randomised controlled trials 35 Bijlage 5. Literatuurlijst 36 Pagina 5 van 36

24 Pagina 6 van 36

25 Samenvatting De Nederlandse Vereniging voor Urologie heeft gevraagd om een herbeoordeling van ons standpunt uit 2007 betreffende het endoscopisch inspuiten van medicatie in de blaasspier bij een idiopathische overactieve blaas. We hebben twee studies van goede kwaliteit gevonden waarin de effecten van onabotulinetoxine A 100 U is onderzocht bij patiënten met idiopathische overactieve blaas en urineverlies die geen baat hadden bij de anticholinerge behandeling. De behandeling leidt tot een afname van urineverlies en aandrang en een verbeterde kwaliteit van leven. Het overall vertrouwen in deze cruciale uitkomsten is hoog. Dit betekent dat er veel vertrouwen is in de schatting van het gunstige effect; verder onderzoek zal zeer waarschijnlijk het geschatte gunstige effect niet veranderen. De ongunstige effecten waren over het algemeen mild van aard en goed te behandelen. De behandeling met onabotulinetoxine A 100 U bij patiënten met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie is conform de stand van de wetenschap en praktijk. Pagina 7 van 36

26 Pagina 8 van 36

27 1 Inleiding 1.1 Aanleiding De Nederlandse Vereniging voor Urologie heeft bij het Zorginstituut gevraagd om een herbeoordeling van het endoscopisch inspuiten van medicatie in de blaasspier (m. detrusor) bij de idiopathische overactieve blaas. In 2007 heeft het CVZ (sinds 1 april 2014 Zorginstituut Nederland) het standpunt ingenomen dat deze behandeling bij de idiopathische overactieve blaas niet voldeed aan de stand van de wetenschap en praktijk. 1.2 Achtergrond overactieve blaassyndroom Ontstaanswijze en symptomen overactieve blaassyndroom Het overactieve blaassyndroom wordt gekenmerkt door het optreden van een plotse mictiedrang (met of zonder incontinentie), vaak in combinatie met een toegevoegde mictiefrequentie en nycturie. In het algemeen geldt dat een verkeerd gebruik van de bekkenbodem, vooral een slechte coördinatie, aanleiding kan geven tot een overactieve blaas. Bij een klein deel van de patiënten hangt het genoemde syndroom samen met hypertonie van de bekkenbodemspieren, hetgeen dan tevens gepaard kan gaan met obstipatie en dyspareunie.i Urge-incontinentie maakt onderdeel uit van het overactieve blaassyndroom. Urge-incontinentie treedt op als de detrusorcontractie niet kan worden onderdrukt, meestal door een verstoring van het geconditioneerde reflexmechanisme Prevalentie Urine-incontinentie komt afhankelijk van de gehanteerde definitie voor bij een kwart tot ruim de helft van alle volwassenen vrouwen en bij minder dan 10% van de volwassen mannen. De prevalentie bij vrouwen en mannen neemt toe met het stijgen van de leeftijd. Het relatieve aandeel van urge-incontinentie ligt waarschijnlijk tussen de 10% en 20%. i De prevalentie van overactieve blaassyndroom wordt geschat op 12-19% in zowel mannen als vrouwen.v Behandeling Bij urge-incontinentie is blaastraining eerste keus. De training is gericht op het vergroten van de blaascapaciteit. Indien blaastraining na drie maanden niet tot verbetering heeft geleid, heeft langer doorgaan met de behandeling geen zin.i Bij onvoldoende resultaat van de blaastraining kan de behandelaar overwegen om medicamenteuze behandeling met een muscarine-receptorantagonist (tolterodine, oxybutynine, solifenacine, darifenacine en fesoterodine) toe te voegen aan de behandeling (anticholinergica). i,ii,iii De werkzaamheid van deze middelen berust op blokkade van de muscarine-receptoren in de blaaswand. Dit vermindert de detrusorcontractiliteit en verandert het blaasgevoel Alternatief bij falen anticholinergica In oktober 2013 heeft de firma Allergan registratie verkregen voor behandeling met het geneesmiddel Botulinetoxine A (Botox = onabotuline toxine A) van overactieve blaas (OAB) gepaard gaande met symptomen van urge incontinentie en frequente mictie in volwassen patiënten die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie. Deze behandeling kan alleen plaats vinden door middel van endoscopisch inspuiten in de blaasspier. Botuline toxine A wordt op plaatsen in de m. detrusor geïnjecteerd. Hierna heeft Pagina 9 van 36

28 botulinetoxine A invloed op de efferente wegen van de detrusoractiviteit via remming van de afgifte van acetylcholine. Bovendien remt botulinetoxine A afferent werkende sensorische neurotransmitters. 1.3 Vraagstelling literatuuronderzoek Vraagstelling Wat is de effectiviteit van een 12 weken durende behandeling met onabotulinetoxine A (100 U) bij patiënten met een niet-neurogene idiopathische overactieve blaas en urineverlies, die onvoldoende baat hebben gehad bij een anticholinerge behandeling of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie ten opzichte van placebo? Patiëntenpopulatie Volwassen patiënten (mannen en vrouwen) met een niet-neurogene idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende baat hebben gehad of gecontraïndiceerd zijn bij een anticholinerge behandeling Interventie Onabotulinetoxine A 100 Units (geregistreerde dosis) Controlebehandeling Omdat toepassing van onabotulinetoxine A pas geïndiceerd is op het moment dat blaastraining en behandeling met anticholinergica niet tot het gewenste effect hebben geleid (of gecontraïndiceerd is), is een vergelijking met placebo aangewezen Relevante uitkomstmaten De EMA heeft aangegeven dat de gunstige effecten van de behandeling bepaald dienen te worden met behulp van een objectieve uitkomstmaat (bv. aantal episodes van incontinentie, aantal micties) én een subjectieve uitkomstmaat (bv. kwaliteit van leven) of een responderanalyse (bv. op basis van het aantal incontinentie-episodes). iv Daarbij geeft de EMA aan dat het van belang was om speciaal te letten op de volgende uitkomstmaten: toename van urineretentie en toename van urineweginfecties. Cruciale uitkomstmaten: Aantal urine incontinentie episodes Aantal urgency periodes Kwaliteit van leven Belangrijke uitkomstmaten: Aantal mictie episodes Aantal urineweginfecties Postmictie residue Relevante follow-up duur De EMA beveelt een studieduur van minimaal 3 maanden aan voor het bepalen van de gunstige effecten. Voor het bepalen van de ongunstige effecten raadt de EMA een studieduur van ten minste 12 maanden aan.i v Pagina 10 van 36

29 2 Zoekstrategie & selectie van geschikte studies 2.1 Zoektermen Zorginstituut Nederland heeft in januari 2015 een literatuur search verricht met de zoektermen Botulinum Toxins, onabotulinumtoxina en Urinary Bladder, Overactive. De exacte zoekstrategie is weergegeven in bijlage Databases & websites De literatuur search is doorgevoerd in Medline (Pubmed) en de Cochrane Library. De websites van de volgende organisaties zijn gescreend betreffende uitgebrachte standpunten omtrent onabotulinetoxinea bij de overactieve blaassyndroom: Aetna, Blue Cross Shield, CIGNA, IQWiG, GBA, HAS, KCE, LBI, NICE en de HTA-database (CRD). De websites van de volgende organisaties zijn gescreend betreffende richtlijnen voor de genoemde indicatie: National Guideline Clearinghouse (NGC), AWMF, GIN, Diliguide, Dynamed. 2.3 Selectiecriteria In en exclusie van de gevonden literatuur gebeurde op basis van abstracts. Indien artikelen niet op basis van de abstract konden worden geëxcludeerd zijn de gehele artikelen bekeken. De volgende in-en exclusie criteria zijn gebruikt bij de selectie van artikelen: Studies die voldeden aan de opgestelde PICOt in paragraaf 1.3 zijn geïncludeerd en studies die hier niet aan voldeden zijn geëxcludeerd. Pagina 11 van 36

30 Pagina 12 van 36

31 3 Resultaten 3.1 Resultaten literatuursearch De literatuursearch is uitgevoerd in januari 2015 en leverde 2 relevante fase 3 studies op. De selectie van artikelen voor deze beoordeling is beperkt tot studies met de geregistreerde dosis (100 U). Een overzicht van de geselecteerde en niet geselecteerde studies zijn weergegeven in bijlage 1. Redenen dat studies niet geselecteerd zijn oa. artikel in andere taal dan Engels, studies met andere dan geregistreerde dosis, studies alleen bij vrouwen uitgevoerd. De gevonden richtlijnen en standpunten zijn weergegeven in bijlage Kwaliteit en kenmerken van geïncludeerde studies Om registratie te kunnen verkrijgen zijn twee dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde, multicenter fase 3 klinische studies met een follow-up van 24 weken uitgevoerd bij patiënten met overactieve blaas. v,vi Patiënten met idiopathische overactieve blaas met 3 urge-incontinentie periodes in 3 dagen en > 8 micties per dag werden gerandomiseerd. Alle patiënten hadden onvoldoende baat bij anticholinerge behandeling. In totaal werden 1105 patiënten gerandomiseerd, waarvan 557 botulinetoxine A (100 U) en 548 een placebo geïnjecteerd kregen. In de botulinetoxine A groep was 86.5% vrouw en in de placebogroep was 89% vrouw. 1 De behandelduur was 12 weken. Patiënten namen deel aan de studie voor 24 weken. Ze konden op verzoek na 12 weken een (her)behandeling krijgen met onabotulinumtoxina 100 U indien uit hun dagboek bleek dat ze > 2 urine incontinentie episodes per dag hadden. Patiënten waren dus geblindeerd tot 12 weken behandelen (bijlage 3). 3.3 Kwaliteit en beoordeling van de geselecteerde studies Om de kwaliteit (Bijlage 4) van het bewijs te beoordelen werd gebruik gemaakt van de GRADE methode ( Na het formuleren van cruciale en belangrijke uitkomstmaten volgens GRADE, werden de studies voor wat betreft hun interne validiteit beoordeeld op risk of bias (Bijlage 2). Bij GRADE wordt de kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat bepaald, en zijn naast risk of bias nog een aantal andere factoren van belang: inconsistentie, indirectheid van bewijs, imprecisie en publicatie bias. Wanneer een of meer van deze factoren aanwezig zijn kan de kwaliteit van het bewijs met 1 of 2 niveaus per factor worden verlaagd. 3.4 Resultaten effectiviteit en veiligheid De resultaten uit de 2 RCT s zijn waar mogelijk gepoold (forestplots); de mate van kwaliteit per uitkomstmaat is weergegeven in tabel 1 en Cruciale uitkomsten Aantal urine incontinentie episodes Er is bewijs van hoge kwaliteit dat aangeeft dat onabotulinetoxine A een meerwaarde heeft ten opzichte van placebo voor het verminderen van het aantal urine incontinentie episodes per dag (MD %BI (-2.18;-1.49). De interventie is klinisch relevant beter op deze uitkomstmaat (betrouwbaarheidsinterval van de 1 De prevalentie van mannen en vrouwen binnen de studies komt niet overeen met de prevalentie in de normale patiëntenpopulatie. Vanwege het feit dat de prevalentie gelijk is tussen mannen en vrouwen binnen de normale populatie verwachten we dat geslacht geen invloed heeft op het pathosfysiologisch werkingsmechanisme. Pagina 13 van 36

32 rapporteerden DEFINITIEF Achtergrondrapportage beoordeling stand van de wetenschap en praktijk 15 september 2015 SMD in zijn geheel boven de klinische relevantiegrens van -0.5 (SMD (95%BI -0.75;-0.51)) (2 studies). Figuur 1. Aantal urine incontinentie episodes Study or Subgroup Chapple 2013 Nitti 2013 Experimental Control Mean Difference Mean Difference Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI % 61.0% [-2.47, -1.37] [-2.22, -1.34] Total (95% CI) 557 Heterogeneity: Chi² = 0.15, df = 1 (P = 0.70); I² = 0% Test for overall effect: Z = (P < ) % [-2.18, -1.49] OnabotulinetoxineA Placebo Kwaliteit van leven 2 Er is bewijs van hoge kwaliteit dat aangeeft dat onabotulinetoxine A een meerwaarde heeft ten opzichte van placebo voor het verbeteren van de kwaliteit van leven. De vooraf bepaalde minimal important difference voor de I-QOL vragenlijst was een toename van 10 punten. Chapple et al.v rapporteerde een gemiddelde toename op de I-QOL van 23.1 punten in de interventiegroep en 6.3 punten in de controlegroep. Nitti et al.v i vergelijkbare gemiddelde toenames (respectievelijk 21.9 vs. 6.8). De interventie is klinisch relevant beter op deze uitkomstmaat. Aantal urgency episodes Er is bewijs van middelmatige kwaliteit dat aangeeft dat onabotulinetoxine A een meerwaarde heeft ten opzichte van placebo voor het verbeteren van verminderen van het aantal urgency 3 episodes per dag (MD %BI (-2.55;-1.58). Alhoewel de interventie in het algemeen leidt tot minder urgency episodes (P < 0.01), leidt de interventie maar voor een deel van de populatie daadwerkelijk tot een klinisch relevante afname (SMD -0.50, (95%BI -0.62; -0.38) (2 studies)). Figuur 2. Aantal urgency episodes Study or Subgroup Chapple 2013 Nitti 2013 Experimental Control Mean Difference Mean Difference Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI % 51.1% [-3.12, -1.74] [-2.40, -1.04] Total (95% CI) 557 Heterogeneity: Chi² = 2.07, df = 1 (P = 0.15); I² = 52% Test for overall effect: Z = 8.38 (P < ) % [-2.55, -1.58] OnabotulinetoxineA Placebo Belangrijke uitkomstmaten Aantal mictie episodes Er is bewijs van middelmatige kwaliteit dat aangeeft dat onabotulinetoxine A een meerwaarde heeft ten opzichte van placebo voor het van verminderen van het aantal mictie episodes per dag. Alhoewel de interventie in het algemeen leidt tot minder mictie episodes (P < 0.01), leidt de interventie maar voor een deel van de populatie daadwerkelijk tot een klinisch relevante afname (SMD -0.51, (95%BI -0.63; -0.39) (2 studies)). 2 Het was vanwege ontbrekende gegevens in de artikelen niet mogelijk om de resultaten op deze uitkomstmaat te poolen en daarmee was het niet mogelijk het betrouwbaarheidsinterval af te leiden. 3 Aandrang Pagina 14 van 36

33 Figuur 3. Aantal mictie episodes Study or Subgroup Chapple 2013 Nitti 2013 Experimental Control Mean Difference Mean Difference Mean SD Total Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI % 53.9% [-2.23, -1.23] [-1.71, -0.77] Total (95% CI) 557 Heterogeneity: Chi² = 1.96, df = 1 (P = 0.16); I² = 49% Test for overall effect: Z = 8.40 (P < ) % [-1.81, -1.12] OnabotulinetoxineA Placebo Aantal urineweginfecties Er is bewijs van middelmatige kwaliteit dat aangeeft dat onabotulinetoxine A leidt tot een toename in het aantal urineweginfecties ten opzichte van placebo na 24 weken behandelen (RR 2.58 (95%BI 1.91;3.49)) (2 studies). Figuur 4. Aantal urineweginfecties Study or Subgroup Chapple 2013 Nitti 2013 Experimental Control Risk Ratio Events Total Events Total Weight 51.1% 48.9% M-H, Fixed, 95% CI 2.48 [1.63, 3.79] 2.69 [1.76, 4.13] Risk Ratio M-H, Fixed, 95% CI Risk of Bias A B C D E F Total (95% CI) Total events Heterogeneity: Chi² = 0.07, df = 1 (P = 0.79); I² = 0% Test for overall effect: Z = 6.20 (P < ) 100.0% 2.58 [1.91, 3.49] OnabotulinetoxineA Placebo Risk of bias legend (A) Random sequence generation (selection bias) (B) Allocation concealment (selection bias) (C) Blinding of participants and personnel (performance bias) (D) Blinding of outcome assessment (detection bias) (E) Incomplete outcome data (attrition bias) (F) Selective reporting (reporting bias) Post mictie residue Er is bewijs van lage kwaliteit dat aangeeft dat onabotulinetoxine A leidt tot een toename postmictie residue ten opzichte van placebo na 24 weken behandelen (RR 7.83 (95%BI ) (1 studie). Figuur 5. Postmictie residu > 200 ml Study or Subgroup Chapple 2013 Nitti 2013 Experimental Control Risk Ratio Events Total Events 3 0 Total Weight 100.0% 0.0% M-H, Fixed, 95% CI 7.83 [2.38, 25.69] [3.83, ] Risk Ratio M-H, Fixed, 95% CI Risk of Bias A B C D E F Total (95% CI) 277 Total events 24 Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.39 (P = ) % 7.83 [2.38, 25.69] OnabotulinetoxineA Placebo Risk of bias legend (A) Random sequence generation (selection bias) (B) Allocation concealment (selection bias) (C) Blinding of participants and personnel (performance bias) (D) Blinding of outcome assessment (detection bias) (E) Incomplete outcome data (attrition bias) (F) Selective reporting (reporting bias) Pagina 15 van 36

34 Pagina 16 van 36

35 Tabel 1. GRADE evidence tabel na 12 weken behandelen Pagina 17 van 36

36 Tabel 2. GRADE evidence tabel na 24 weken behandelen Pagina 18 van 36

37 3.5 Standpunten en richtlijnen Onabotulinetoxine A wordt in Amerika vergoed bij patiënten met idiopathische overactieve blaas waarbij anticholinergica gefaald hebben. In diverse buitenlandse richtlijnen wordt deze onabotulinetoxine A aanbevolen bij patiënten met een idiopathische overactieve blaas die geen baat hebben gehad bij anticholinergica (bijlage 2) Nederlandse richtlijn In de Richtlijn urine-incontinentie voor de tweede- en derdelijnszorg (2014) opgesteld door de NVU (Nederlandse Vereniging voor Urologie) in samenwerking met de NVOG (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie) wordt voor de behandeling urge urinary incontinence of urge-incontinentie (UUI) o.a. het volgende gemeld. Botulinetoxine A (Botox ) injecties in de blaaswand worden steeds meer gebruikt om persisterende of refractaire UUI bij volwassen vrouwen te behandelen; bij mannen wordt dit ook gedaan hoewel er eigenlijk een gebrek aan bewijs hiervoor bestaat. Bijna alle onderzoeken hebben botulinetoxine A gebruikt. Een enkelvoudige behandeling met onabotulinetoxine A injecties ( E) is effectiever dan placebo m.b.t. het genezen en verbeteren van UUI na 12 maanden. Ten tijde van publicatie van deze Richtlijn zijn zowel onabotulinetoxine A als abobotulinumtoxine niet geregistreerd voor intravesicale injectie bij de behandeling van niet-neurogene UI. Zodra onabotulinetoxine (Botox dus) geregistreerd is voor de behandeling van niet-neurogene UI zal dit het enige middel zijn dat voor deze indicatie is toegestaan. Onabotulinetoxine A (= botuline toxine A = Botox ) is sinds oktober 2013 geregistreerd voor deze indicatie. Dit was tijdens het schrijven van de richtlijn versie 2.0, verschenen en geaccordeerd in mei 2014 bij de opstellers van deze richtlijn nog niet bekend, aldus de NVU. Pagina 19 van 36

38 4 Bespreking Er zijn twee studies van goede kwaliteit waarin de gunstige en ongunstige effecten van onabotulinetoxine A 100 U is onderzocht bij patiënten met idiopathische overactieve blaas en urineverlies die geen baat hadden met de anticholinerge behandeling. De behandeling leidt tot een afname van urineverlies en aandrang en een verbeterde kwaliteit van leven. De drie cruciale uitkomsten betreffen alle drie positieve (gunstige) uitkomsten. Het overall vertrouwen in deze cruciale uitkomsten is hoog. Dit betekent dat er veel vertrouwen is in de schatting van het gunstige effect; verder onderzoek zal zeer waarschijnlijk het geschatte gunstige effect niet veranderen. De ongunstige effecten waren over het algemeen mild van aard en goed te behandelen, v,vi, wat maakt dat de balans tussen positieve en negatieve effecten goed uitvalt. 4.1 Kostenconsequentieraming De NVU heeft ons geïnformeerd over de totale kosten van deze behandeling bij deze indicatie op jaarbasis en schat dat circa 2100 patiënten in Nederland deze behandeling ondergaan. Bij deze 2100 patiënten wordt jaarlijks de behandeling gemiddeld 2,2x toegepast. De jaarkosten per behandelde patiënt voor het geneesmiddel Botox zijn circa 450, waardoor het jaarlijkse kostenbeslag voor het geneesmiddel circa 1 miljoen bedraagt. De jaarlijkse kosten van een behandeling van een patiënt met overactieve blaas, inclusief de kosten van het geneesmiddel Botox, bedragen bij jaarlijks 2,2 behandelingen circa per patiënt. Bij genoemde behandelde patiënten in Nederland bedragen de totale kosten zodoende circa 4,5 miljoen. Pagina 20 van 36

39 Pagina 21 van 36

40 5 Inhoudelijke consultatie Op 23 februari 2015 hebben wij de Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) geconsulteerd. De NVU heeft op 27 maart laten weten dat alle relevante literatuur is betrokken in de overweging en dat zij de beslissing die wij in overleg met de NZa hebben genomen om de aanspraakbeperking te verwijderen, ondersteunen. De NVOG heeft op 13 april gereageerd. Zij hebben laten weten dat zij- op basis van de ontvangen bewijsvoering - de behandeling van overactieve blaas met intravesicale behandeling met botox, als voldoende bewezen beschouwen. Pagina 22 van 36

41 Pagina 23 van 36

42

43 6 Standpunt stand van wetenschap & praktijk De behandeling van patiënten met een idiopathische overactieve blaas en urineverlies die onvoldoende reageren op of gecontraïndiceerd zijn voor anticholinerge medicatie met onabotulinetoxine A 100 U (Botox) is conform de stand van de wetenschap en praktijk. 6.1 Consequenties voor de praktijk De aanspraakbeperking op de urologische Zorgactiviteit endoscopisch inspuiten medicatie in blaas kan worden verwijderd. In de periode tussen ingangsdatum standpunt en verwerking in de DBC-systematiek, kan er gesproken worden van een medische indicatie van de indicatie/interventiebehandeling, wanneer er bij de declaratie van ZA36264 naar wordt gevraagd. Pagina 25 van 36

44 Bijlage 1: Zoekstrategie en resultaten literatuursearch ("Botulinum Toxins, Type A"[nm] OR "onabotulinumtoxina"[nm] OR onabotulinumtoxina[tiab] OR "Botulinum Toxins, Type A"[mesh]) AND ("Urinary Bladder, Overactive"[Mesh] OR "Urinary Incontinence, Urge"[Mesh] OR bladder[tiab]) AND medline[sb] Limit: vanaf 2007 (uitspraak CVZ), geen dierstudies Voor nog niet geïndexeerde artikelen: (onabotulinumtoxin*[tiab] OR abobotulinumtoxin*[tiab] OR botox[tiab]) AND (bladder[tiab] OR urinar*[tiab] OR detrusor*[tiab]) NOT medline[sb] Publicatie Geïncludeerd Meta-analysese 1. Cui Y, Cui Y, Zhou X, et al. The efficacy and safety of onabotulinumtoxina in treating idiopathic OAB: A systematic review and meta-analysis. Neurourol Urodyn 2014; aheadofprint Mar Cui Y, Wang L, Liu L, et al. Botulinum toxin-a injections for idiopathic overactive bladder: a systematic review and metaanalysis. Urol Int 2013; 91: Mehta S, Hill D, McIntyre A, et al. Meta-analysis of botulinum toxin A detrusor injections in the treatment of neurogenic detrusor overactivity after spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 2013; 94: Soljanik I. Efficacy and safety of botulinum toxin A intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic review. Drugs 2013; 73: Rohrsted M, Nordsten CB, Bagi P. Onabotulinum toxin a (botox(r)) in the treatment of neurogenic bladder overactivity. Nephrourol Mon 2012; 4: Duthie JB, Vincent M, Herbison GP, et al. Botulinum toxin injections for adults with overactive bladder syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, et al. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxina) and dysport (abobotulinumtoxina). Eur Urol 2011; 60: Anger JT, Weinberg A, Suttorp MJ, et al. Outcomes of intravesical botulinum toxin for idiopathic overactive bladder symptoms: a systematic review of the literature. J Urol 2010; 183: Game X, Mouracade P, Chartier-Kastler E, et al. Botulinum toxin-a (Botox) intradetrusor injections in children with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. J Pediatr Urol 2009; 5: Karsenty G, Denys P, Amarenco G, et al. Botulinum toxin A (Botox) intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. Eur Urol 2008; 53: RCT s 1. Amundsen CL, Richter HE, Menefee S, et al. The Refractory Overactive Bladder: Sacral NEuromodulation vs. BoTulinum Toxin Assessment: ROSETTA trial. Contemp Clin Trials 2014; 37: Pagina 26 van 36

45 2. Chuang YC, Kaufmann JH, Chancellor DD, et al. Bladder Instillation of Liposome Encapsulated OnabotulinumtoxinA Improves Overactive Bladder Symptoms: A Prospective, Multicenter, Double-Blind, Randomized Trial. J Urol 2014; 192: Chughtai B, Dunphy C, Lee R, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled pilot study of intradetrusor injections of onabotulinumtoxina for the treatment of refractory overactive bladder persisting following surgical management of benign prostatic hyperplasia. Can J Urol 2014; 21: Apostolidis A, Thompson C, Yan X, et al. An exploratory, placebo-controlled, dose-response study of the efficacy and safety of onabotulinumtoxina in spinal cord injury patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. World J Urol 2013; 31: Chancellor MB, Patel V, Leng WW, et al. OnabotulinumtoxinA improves quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity. Neurology 2013; 81: Chapple C, Sievert KD, MacDiarmid S, et al. OnabotulinumtoxinA 100 U significantly improves all idiopathic overactive bladder symptoms and quality of life in patients with overactive bladder and urinary incontinence: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Eur Urol 2013; 64: Ja 7. Ginsberg D, Cruz F, Herschorn S, et al. OnabotulinumtoxinA is effective in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity [corrected] regardless of concomitant anticholinergic use or neurologic etiology. Adv Ther 2013; 30: Jabs C and Carleton E. Efficacy of botulinum toxin a intradetrusor injections for non-neurogenic urinary urge incontinence: a randomized double-blind controlled trial. J Obstet Gynaecol Can 2013; 35: Nitti VW, Dmochowski R, Herschorn S, et al. OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol 2013; 189: Ja 10. Rovner E, Dmochowski R, Chapple C, et al. OnabotulinumtoxinA improves urodynamic outcomes in patients with neurogenic detrusor overactivity. Neurourol Urodyn 2013; 32: Samal V, Mecl J, Sram J. Submucosal administration of onabotulinumtoxina in the treatment of neurogenic detrusor overactivity: pilot single-centre experience and comparison with standard injection into the detrusor. Urol Int 2013; 91: Sussman D, Patel V, Del Popolo G, et al. Treatment satisfaction and improvement in health-related quality of life with onabotulinumtoxina in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Neurourol Urodyn 2013; 32: Brubaker L, Gousse A, Sand P, et al. Treatment satisfaction and goal attainment with onabotulinumtoxina in patients with incontinence due to idiopathic OAB. Int Urogynecol J 2012; 23: Denys P, Le Normand L, Ghout I, et al. Efficacy and safety of low doses of onabotulinumtoxina for the treatment of refractory idiopathic overactive bladder: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled dose-ranging study. Eur Urol 2012; 61: Fowler CJ, Auerbach S, Ginsberg D, et al. OnabotulinumtoxinA improves health-related quality of life in patients with urinary incontinence due to idiopathic overactive bladder: a 36-week, double-blind, placebo-controlled, randomized, dose-ranging trial. Eur Urol 2012; 62: Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, et al. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxina for urinary incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2012; 187: Kanagarajah P, Ayyathurai R, Caruso DJ, et al. Role of botulinum toxin-a in refractory idiopathic overactive bladder patients without detrusor overactivity. Int Urol Nephrol 2012; 44: Pagina 27 van 36

46 18. Tincello DG, Kenyon S, Abrams KR, et al. Botulinum toxin a versus placebo for refractory detrusor overactivity in women: a randomised blinded placebo-controlled trial of 240 women (the RELAX study). Eur Urol 2012; 62: Visco AG, Brubaker L, Richter HE, et al. Anticholinergic versus botulinum toxin A comparison trial for the treatment of bothersome urge urinary incontinence: ABC trial. Contemp Clin Trials 2012; 33: Visco AG, Brubaker L, Richter HE, et al. Anticholinergic therapy vs. onabotulinumtoxina for urgency urinary incontinence. N Engl J Med 2012; 367: Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxina in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011; 60: Dowson C, Sahai A, Watkins J, et al. The safety and efficacy of botulinum toxin-a in the management of bladder oversensitivity: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Int J Clin Pract 2011; 65: Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, et al. Efficacy of botulinum toxin A injection for neurogenic detrusor overactivity and urinary incontinence: a randomized, double-blind trial. J Urol 2011; 185: Kuo HC. Bladder base/trigone injection is safe and as effective as bladder body injection of onabotulinumtoxina for idiopathic detrusor overactivity refractory to antimuscarinics. Neurourol Urodyn 2011; 30: Rovner E, Kennelly M, Schulte-Baukloh H, et al. Urodynamic results and clinical outcomes with intradetrusor injections of onabotulinumtoxina in a randomized, placebo-controlled dose-finding study in idiopathic overactive bladder. Neurourol Urodyn 2011; 30: Abdel-Meguid TA. Botulinum toxin-a injections into neurogenic overactive bladder--to include or exclude the trigone? A prospective, randomized, controlled trial. J Urol 2010; 184: Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxina for idiopathic overactive bladder: a double-blind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial. J Urol 2010; 184: Kuo HC, Liao CH, Chung SD. Adverse events of intravesical botulinum toxin a injections for idiopathic detrusor overactivity: risk factors and influence on treatment outcome. Eur Urol 2010; 58: Flynn MK, Amundsen CL, Perevich M, et al. Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlled trial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. J Urol 2009; 181: Sahai A, Dowson C, Khan MS, et al. Improvement in quality of life after botulinum toxin-a injections for idiopathic detrusor overactivity: results from a randomized double-blind placebo-controlled trial. BJU Int 2009; 103: Brubaker L, Richter HE, Visco A, et al. Refractory idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol 2008; 180: Ehren I, Volz D, Farrelly E, et al. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Scand J Urol Nephrol 2007; 41: Sahai A, Khan MS, Dasgupta P. Efficacy of botulinum toxin-a for treating idiopathic detrusor overactivity: results from a single center, randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2007; 177: Reviews 1. Chung E. Botulinum toxin in urology: a review of clinical potential in the treatment of urologic and sexual conditions. Expert Opin Biol Ther 2015; 15: Deffieux X, Fatton B, Denys P, et al. [Intra-detrusor injection of botulinum toxin for female refractory idiopathic overactive bladder syndrome] Injections intra-detrusoriennes de toxine botulinique pour l'hyperactivite vesicale idiopathique refractaire de la femme. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2014; 43: Pagina 28 van 36