INTRA-OPERATIEVE HEMODYNAMIEK BIJ LEVERTRANSPLANTATIE

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar INTRA-OPERATIEVE HEMODYNAMIEK BIJ LEVERTRANSPLANTATIE Alexander CROO Edward DE WOLF Promotor: Prof. Dr. R. Troisi Co-promotor: Dr. M. Sainz-Barriga Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar INTRA-OPERATIEVE HEMODYNAMIEK BIJ LEVERTRANSPLANTATIE Alexander CROO Edward DE WOLF Promotor: Prof. Dr. R. Troisi Co-promotor: Dr. M. Sainz-Barriga Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum: 6 mei 2011 Alexander Croo Edward De Wolf Prof. Dr.R.Troisi

5 VOORWOORD Voor de verwezenlijking van deze studie wensen wij een paar mensen te bedanken. In het bijzonder willen wij Prof.Dr.Troisi en Dr. Sainz-Barriga, onze promotor en copromotor, hartelijk bedanken voor hun bijdrage aan dit werk. Zonder hen was deze thesis immers onmogelijk geweest. We konden steeds bij hen terecht voor vragen en verdere uitleg. Verder wensen wij Inge Baeke te bedanken voor het regelen van de meerdere afspraken, hetgeen niet altijd eenvoudig is op een chirurgische afdeling. Ook onze vrienden en familie, die ons hebben bijgestaan in deze drukke periode, wensen wij te bedanken voor de aanmoedigende woorden en de hulp indien mogelijk.

6 INHOUDSTABEL ABSTRACT INLEIDING EEN HISTORISCH OVERZICHT DE AANLOOP NAAR TRANSPLANTATIE HEMODYNAMISCHE VERANDERINGEN BIJ LEVERTRANSPLANTPATIËNTEN Preoperatieve situatie Peroperatieve/Postoperatieve situatie METHODOLOGIE ONDERZOEKSOPZET VOORONDERZOEK DATAVERZAMELING METINGEN VAN ARTERIËLE EN PORTALE BLOEDFLOW Algemeen VeriQc Tijstippen Interpretatie CHIRURGISCHE TECHNIEKEN STATISTISCHE ANALYSES STUDIEDOELEN RESULTATEN STUDIEPOPULATIE Preoperatieve gegevens Type graft Postoperatief verblijf Indicaties tot transplantatie Reoperaties Retransplantaties Vasculaire complicaties Biliaire complicaties ANALYSES... 29

7 3.2.1 Overleving patiënt en graft Portaal veneuze perfusies Onderverdeling arteriele perfusie Perfusies en complicaties DISCUSSIE CONCLUSIE REFERENTIES... 58

8 ABSTRACT INLEIDING: Levertransplantatie blijft tot op heden de enige therapeutische optie voor patiënten met eindstadium leverfalen. Dit falen in associatie met cirrose gaat gepaard met de ontwikkeling van een hyperdynamisch syndroom, hetwelk gekarakteriseerd wordt door afwijkende splanchnische en systemische flows. In deze studie wordt de invloed van intraoperatief gemeten perfusies op de overleving van graft en patiënt, de leverfunctie en het optreden van complicaties nagegaan. METHODOLOGIE: In deze studie werd informatie met betrekking tot de hepatische bloedflow verkregen door metingen van de macrovasculatuur via Transit Time Flow Metrie. Als studieduur werd de periode tussen mei 1999 en juni 2010 genomen waarbij alle patiënten die beschikten over arteriële en portale intraoperatieve flowmetingen geïncludeerd werden. RESULTATEN: Uit onze resultaten blijken afwijkende portale perfusies, gedefinieerd als < 180 ml/min/100g LG of > 360 ml/min/100g LG, belangrijke risico s in te houden op vroegtijdig graftfalen en overlijden van de patiënt. P-waarden bedroegen respectievelijk 0,005 en 0,009. Een verhoogd risico op vroegtijdig graftfalen van respectievelijk 2,1 en 5,3 werd voor deze portale perfusie aangetoond. Overlijden van de patiënt bleek met een factor 2,45 en 4,90 gestegen te zijn in vergelijking met de referentiepopulatie. Zowel arteriële, veneuze, als biliaire complicaties bleken een significante risico voor graft en patiënt in te houden. P-waarden bedroeg respectievelijk 0,001, 0,01 en 0,002 voor de drie groepen van complicaties. Er kon echter geen verschil in portale perfusie werden aangetoond bij het al of niet optreden van deze complicaties. Hoewel in sommige gevallen (trombose van de vena porta of vena cava) wel een verschil in portale flow kan teruggevonden worden, dienen we steeds de flow te normaliseren voor levergewicht. Arteriële perfusie kon in deze studie niet onderverdeeld worden, waardoor bijkomende analyses met betrekking tot arteriële perfusie niet mogelijk waren. Dit vormde een limiterende factor in de studie. DISCUSSIE: De exacte invloed van portale perfusies op graft- en patiëntoverleving blijft tot op heden onduidelijk. Uit onze resultaten bleek de portale perfusie gecorreleerd te zijn met zowel graft- als patiëntoverleving. Er werd echter niet nagegaan door welke parameters deze subpopulatie met slechte portale perfusies 1

9 gekenmerkt wordt. Belangrijk voor toekomstige studies is het hanteren van perfusies, zodat de flows genormaliseerd worden naar het gewicht van de lever. Dit maakt het niet alleen mogelijk om verschillende studies makkelijk te vergelijken, maar zal ook mogelijks leiden tot het eenduidig vaststellen van de invloed op de overleving van graft en patiënt. CONCLUSIE: Graft- en patiëntoverleving zijn multifactoriële entiteiten, waarin de perfusie van de graft een belangrijke rol speelt. Postoperatieve complicaties bleken tevens een invloed te hebben. We identificeerden arteriële, veneuze en biliaire complicaties. Verder prospectief onderzoek is echter nodig om uitsluitsel te geven omtrent de exacte invloed van portale en arteriële perfusies. 2

10 1. INLEIDING 1.1 EEN HISTORISCH OVERZICHT De geschiedenis van de levertransplantatie brengt ons terug naar mei 1963, waarop Dr. Thomas Starzl, een Amerikaans transplantchirurg (Universiteit van Colorado, Denver), een eerste poging ondernam tot transplantatie van een lever bij een levende persoon. Het ging hier om een zogenaamde deceased donor liver transplantation. Het 3 jaar oude kind met congenitale biliaire atresie overleed echter tijdens de operatie ten gevolge van uitgesproken bloedingen. Ondanks het falen van deze voorgaande operatie en de groeiende wereldwijde kritiek, ondernam Starl diezelfde maand een tweede poging. Deze keer betrof het een geslaagde operatie. Desondanks overleed de patiënt enkele weken later ten gevolge van multiple longembolen. (1) Vier jaar na zijn eerste poging, op 23 juli 1967, bracht Starzl een eerste levertransplantatie tot een goed einde. Deze succesvolle ingreep betrof een 19 maand oud meisje met een hepatocellulair carcinoom. Ondanks het feit dat een transplantatie van een lever sinds dan een haalbare oplossing betrof, bleef het een eerder experimentele operatie tot begin jaren 80 wegens de lage éénjaarsoverleving van de patiënt van gemiddeld 25% tot 40%. (2, 3) Als gevolg van deze experimentele ingrepen ontstond een uitgebreide zoektocht naar mogelijke oplossingen voor de problematiek rond ongecontroleerde bloedingen en weefselrejectie. Nadat in 1972 het immunosupressief effect van cyclosporine werd bewezen, toonde Starlz in 1980 het succes ervan aan in de preventie van orgaanrejectie. Dit revolutionair middel voor alle vormen van orgaantransplantatie zorgde voor een snelle toename van het aantal uitgevoerde levertransplantaties en de indicaties ervoor. In 1983 verklaarde het National institute of health levertransplantatie als een aanvaardbare behandeling voor eindstadium leverlijden, metabole aandoeningen met hun primair defect in de lever en niet reseceerbare primaire levertumoren. Een combinatie van nieuwe immunosuppressieve medicatie, verbetering in patiënt- en orgaanselectie, verbetering van chirurgische technieken bij zowel prelevatie als implantatie en verbeterde postoperatieve intensieve zorgen hebben bijgedragen tot betere overlevingscijfers. De 5-jaarsoverleving in ervaren transplantatiecentra bedraagt momenteel dan ook (2, 4-7) meer dan 80%. 3

11 Er bestaan verschillende technieken van transplantatie. De meest toegepaste techniek is de orthotope levertransplantatie, waarbij de zieke lever van de patiënt in het geheel wordt vervangen door een volledige donorlever. Aangezien er een belangrijk verschil is tussen het aantal beschikbare organen en het aantal patiënten op de wachtlijst, werden een aantal nieuwe technieken ontwikkeld, teneinde aan deze tekortkomingen tegemoet te komen. De eerste alternatieven hadden voornamelijk als doel om de mortaliteit op de wachtlijst bij kinderen te doen dalen. Later werden dan procedures toegevoegd om ook de mortaliteit bij de volwassen populatie te laten afnemen. Deze technieken zijn allen gebaseerd op het fundamentele principe dat een voldoende groot deel van de lever, samen met een vasculaire pedikel, een galweg en een veneuze drainage de leverfunctie volledig kan overnemen bij de recipiënt, op dezelfde manier als een volledig getransplanteerd orgaan. (2, 5, 8) Door de goede regeneratiecapaciteit en de anatomische opbouw van de lever kan men zo een deel van de lever ongestraft wegsnijden. Volgens de universeel aanvaarde classificatie van Couinaud kan de lever onderverdeeld worden in 8 onafhankelijke segmenten, elk met een eigen vasculaire inflow, een veneuze inflow, een veneuze outflow en galwegdrainage. Deze segmenten vormen de leverkwabben, waarbij de linker laterale leverkwab (LLL) bestaat uit segment 2 en 3, de linker leverkwab (LL) uit segment 2 tot 4, en de rechter leverkwab (RL) uit segment 5 tot 8. Figuur 1: Classificatie van Couiaud Een van de eerste technieken die ontwikkeld werden was de reduced size lever transplantatie (RLT). Bij deze procedure, welke ontwikkeld werd voor pediatrische doeleinden, worden de segmenten 2 en 3 (LLL) of de segmenten 2 tot 4 (LL) van een volwassen donor bij een kind getransplanteerd. (9) Op vlak van outcome kan gesteld worden dat de resultaten vergelijkbaar zijn, soms zelf beter dan bij een volledige levertransplantatie. Deze procedure wordt de dag van vandaag echter nog weinig gebruikt. De reden 4

12 hiervoor is dat een RLT wel het aantal donororganen voor kinderen deed toenemen, maar niet zorgde voor een toename van het totaal aantal beschikbare organen voor transplantatie. Bovendien speelt deze procedure in het nadeel van de volwassen populatie, aangezien men gebruik maakt van organen bedoeld (8, 10) voor deze doelgroep. Als tweede techniek vermelden we de levende donor levertransplantatie (LDLT). Deze techniek, waarbij een deel van de lever van een levende donor wordt getransplanteerd, werd initieel ontwikkeld om het orgaantekort bij kinderen te compenseren. ( Pediatrische Living Donor Liver Transplantation, PLDLT) Een eerste poging tot LDLT werd in 1988 verricht door Raia et al. in Brazilië. (11) Een eerste succesvolle LDLT werd in 1989 uitgevoerd in Brisbane, Australië door Strong et al., waarbij een Japanse vrouw segment 2 en 3 afstond aan haar 1 jaar oude zoon. (12) Aangezien de resultaten van deze LDLT procedure gelijkwaardig of zelfs beter waren dan bij de DDLT, en er anderzijds te kampen viel met de stijgende wachtlijstmortaliteit bij volwassenen, werd deze techniek al snel uitgebreid en toegepast bij oudere patiënten ( Adult living donor liver transplantation, ALDLT) Initieel gebruikte men hiervoor de linker leverkwab. (13) Hoewel de procedure relatief veilig is, wordt ze weinig toegepast. Reden hiervoor is het beperkte volume van de linker leverkwab, zodat deze in vele gevallen onvoldoende de volledige functie van de lever bij de recipiënt kan overnemen, en er zodoende ook een gestegen risico ontstaat tot ontwikkelen van het small-for-size syndroom (SFSS). (14) De toepasbaarheid van een LL transplantatie blijft dan ook beperkt tot volwassenen met een eerder kleine gestalte. Om dit probleem op te lossen werd het gebruik van de RL voor donatie bij volwassen recipiënten voorgesteld. De eerste RL LDLT werd in 1994 in Kyoto, Japan beschreven door Yamaoka et al. (15) Dankzij dit type transplantatie vermindert het risico op het ontwikkelen van een SFSS beduidend, maar neemt, ten gevolge van de meer uitgebreide resectie, het risico voor de donor toe. Een derde techniek is de split levertransplantatie (SLT) waarbij een volledige donor in 2 functionele donorlevers wordt gesplitst. Zo kan men voor pediatrische doeleinden gebruik maken van de LLL of LL, en de RL als donor gebruiken voor een volwassen patiënt. Deze procedure zorgde voor een stijging van het aantal beschikbare organen, en kwam zodoende tegemoet aan de beperkingen geassocieerd met de RLT. (9) Binnen deze SLT kan een verdere onderverdeling gemaakt worden afgaande op de toegepaste techniek. Enerzijds is er de ex vivo (ex situ) techniek, dewelke voor het eerst beschreven werd in 1988 (Hannover, Duitsland) door Pichlmayr et al. (16) Bij deze procedure wordt het donororgaan eerst verwijderd uit het lichaam van de overleden donor, waarna de lever in het transplantatiecentrum van de recipiënten wordt gesplitst. 5

13 Anderzijds is er de in situ techniek, dewelke eigenlijk een modificatie is van de ex vivo techniek en voor het eerst beschreven werd in 1995 door Rogiers et al. (17) Bij deze procedure wordt de lever in 2 delen verdeeld nog voor het orgaan uit het lichaam van de overleden donor wordt gehaald. De initiële resultaten van de in situ waren beter dan deze met de ex vivo techniek, met een betere overleving van het donororgaan en de patiënt, alsook een lagere incidentie van technische complicaties. (8, 18) De in situ techniek is heden ten dage de meest gebruikte techniek, hoewel de resultaten van beide technieken nu ongeveer vergelijkbaar zijn. (5) 1.2 DE AANLOOP NAAR TRANSPLANTATIE De beslissing tot het uitvoeren van een levertransplantatie hangt af van tal van factoren. Algemeen kan gesteld worden dat, indien het spontaan herstel van een zieke lever nog weinig waarschijnlijk is door middel van de beschikbare medicatie en indien het risico van afwachten groter is dan het risico van een majeur chirurgisch ingrijpen, er kan overgegaan worden tot transplantatie. Vroeger werd ongeveer de helft van de transplantaties uitgevoerd op basis van maligniteit (hepatocellulair carcinoom en cholangiocarcinoom). De dag van vandaag is de frequentie hiervan echter sterk afgenomen, en zal de grote meerderheid van de patiënten getransplanteerd worden op basis van eindstadium levercirrose. Dit op basis van alcoholisme of hepatitis c als frequentste oorzaken. Andere onderliggende oorzaken dewelke een levertransplantatie kunnen rechtvaardigen door het veroorzaken van eindstadium leverfalen zijn auto-immuun hepatitis, hepatitis B infectie en een niet-alcoholische steatotische hepatitis. Ook de chronische cholestatische leverziekten (primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis) en de metabole aandoeningen (ziekte van wilson en hemochromatose) vormen een belangrijke groep van indicaties tot transplantatie. Acuut leverfalen, met als belangrijkste oorzaken een acute virale hepatitis en intoxicatie vormen een laatste belangrijke groep. Tot de meer zeldzame indicaties voor levertransplantatie rekenen we hepatorenale polycystose, Budd-Chiari syndroom en α-1 antitrypsine deficiëntie. (19) De eigenlijke beslissing tot het overgaan tot transplantatie vraagt een zorgvuldige beoordeling van tal van factoren. Ondermeer de oorzaak van de leverziekte, het stadium van de ziekte, de graad van urgentie, de mogelijke complicaties ten gevolge van de cirrose, de mogelijke contra-indicaties, de technische haalbaarheid van de operatie en de psychologische toestand van de patiënt spelen een belangrijke rol. Tot de absolute contra-indicaties voor levertransplantatie behoren ongecontroleerde extra-hepatische sepsis, 6

14 metastatische hepatobiliare of extra-hepatische maligniteiten en de aanwezigheid van aids, wegens de versnelde ziekteprogressie na transplantatie ten gevolge van de immunosuppressie. HIV infectie is echter niet langer een absolute contra-indicatie voor transplantatie. Irreversibele hersenschade en multi-orgaan falen sluiten een levertransplantatie uit. Een multidisciplinair team beslist of er al dan niet tot transplantatie wordt overgegaan. Wanneer aan de juiste criteria wordt voldaan zal de beslissing tot transplantatie worden genomen en zal de patiënt op een wachtlijst terechtkomen. Deze wachtlijsten ontstonden ten gevolge van de uitbreiding van de mogelijke indicaties, en dus ook het aantal transplantatiekandidaten, waardoor algauw een discrepantie ontstond tussen het aantal beschikbare donororganen en het aantal patiënten. Patiënten zullen op de wachtlijst geclassificeerd worden aan de hand van hun MELD-score (Model of End Stage Liver Disease). Deze score wordt berekend volgens een vastgelegde formule, waarbij een waarde bekomen wordt tussen 6 en 40. De grootte van deze MELD-score geeft het risico op overlijden weer in de komende 3 maanden. Patiënten met de hoogste score zullen bovenaan op de lijst staan. Voor het berekenen van de MELD-score wordt gebruik gemaakt van drie parameters: totaal bilirubine (maat voor de icterus), de international normalized ratio (INR) (maat voor de capaciteit van de lever in de productie van stollingsfactoren) en het serum creatinine (maat voor de nierfunctie). Als optimaal moment voor het uitvoeren van de transplantatie wordt een MELD-score van meer dan 15 weerhouden. Als uitzondering hierop vermelden we echter het carcinoom, dat reeds levensbedreigend kan zijn ondanks normale leverwaarden. Aan dergelijke patiënten zal dan ook een hogere score toegekend worden teneinde de transplantatie te bespoedigen. Ook voor een aantal metabole aandoeningen zal een specifiek MELD-score equivalent toegepast worden. (20) Voor kinderen werd een soortgelijk systeem ontwikkeld, namelijk de PELD-score (Pediatric model for End stage Liver Disease). Hierbij zal naast bilirubine, INR en serum albumine ook de leeftijd ouder dan 1 jaar en groeistoornissen als parameter gebruikt worden om de mortaliteit op de wachtlijst te voorspellen. Ook hier worden extra punten toegekend op basis van metabole aandoeningen en levertumoren, aangezien bij de standaard PELD-score hiermee geen rekening wordt gehouden. (10) De coördinatie van orgaantransplantaties in België wordt tot stand gebracht door het wettelijk erkende instituut Eurotransplant. Deze in Leiden gevestigde organisatie werd in 1967 opgericht, en coördineert de orgaantransplantaties in België, Nederland, Luxemburg, Duitsland, Oostenrijk, Kroatië en Slovenië. Als voornaamste functies van Eurotransplant onderscheiden we een optimale verdeling van de beschikbare organen en het beheer van medische, serologische en administratieve gegevens van de donor en de 7

15 ontvanger. Aan de hand van patiëntengegevens waarover Eurotransplant beschikt, zoals bloedgroep, weefseltypering, indicatie, urgentiegraad en het transplantatiehospitaal, zullen de patiënten op een internationale wachtlijst geplaatst worden. Zodra dan een donor beschikbaar is, zullen alle benodigde gegevens in een computerprogramma worden ingegeven. Dit specifiek ontworpen programma zal dan de meest geschikte kandidaat voor dit donororgaan opsporen. Deze selectie gebeurt bij levertransplantatie aan de hand van volgende criteria: bloedgroep, gewicht van de donor, klinische urgentie en de MELD-score. Verder zal ook rekening gehouden worden met de mate waarin de deelnemende landen zelf organen ter beschikking stellen. Dit om te vermijden dat een land dat veel organen ter beschikking stelt, slecht een beperkt aantal in ruil zou terugkrijgen. Na het maken van een match tussen de donor en een geschikte acceptor wordt onmiddellijk contact opgenomen met het ontvangende ziekenhuis en zal aan de behandelde artsen de medische achtergrond van de donor worden meegedeeld. Op basis van deze informatie zullen de artsen dan de beslissing nemen de donor al dan niet te accepteren en tot de eigenlijke transplantatie over te gaan. 1.3 HEMODYNAMISCHE VERANDERINGEN BIJ LEVERTRANSPLANTPATIËNTEN Preoperatieve situatie Portale hypertensie Portale hypertensie is een hemodynamisch syndroom hetwelk voornamelijk veroorzaakt wordt door levercirrose in de Westerse wereld. Het veroorzaakt een aantal belangrijke veranderingen, dewelke op hun beurt verantwoordelijk zullen zijn voor het ontstaan van complicaties zoals gastro-intestinale bloedingen, ascites, portale-systemische encefalopathie, hepato-renaal syndroom, hepato-pulmonair syndroom en spontane bacteriële peritonitis. De hemodynamische veranderingen ten gevolge van de portale hypertensie betreffen niet enkel de portale-hepatische hemodynamiek, maar tevens ook de splanchnische en de systemische circulatie. (21) Portale hypertensie wordt gedefinieerd als een toename van meer dan 5 mm Hg, wanneer we de gradiënt beschouwen tussen de portale en de hepatische venen, zoals bekomen door middel van katheterisatie van de hepatische vene. Portale hypertensie wordt als klinisch relevant beschouwd, bijvoorbeeld in staat tot de ontwikkeling en de ruptuur van slokdarm varices, wanneer de portale-hepatische gradiënt meer dan

16 mm Hg bedraagt. De veranderingen zoals waargenomen bij portale hypertensie kaderen in 2 vooropgestelde theorieën: Enerzijds is er de zogenaamde achterwaartse-flow theorie, anderzijds de zogenaamde voorwaartseflow theorie. De achterwaartse-flow theorie stelt dat de toegenomen weerstand ten opzichte van de portale bloedstroom resulteert in de portale hypertensie. (22) Deze vasculaire weerstand neemt toe ten gevolge van de moeilijke outflow van het bloed uit het portale bed naar de hepatische venen en de vena cava inferior. Dit wordt veroorzaakt door structurele alternaties in de hepatische microcirculatie, secundair aan fibrose en nodulaire regeneratie, maar ook door een actieve vasoconstrictie ter hoogte van het intrahepatische vasculaire systeem. Deze portale vasculaire weerstand bestaat uit de som van enerzijds de seriële weerstand in de portale vene en het intrahepatische vasculaire bed en anderzijds van de parallelle weerstand van de collateralen. De toegenomen vasculaire weerstand kan pre-, intra- en posthepatisch gelokaliseerd zijn. (23) Deze theorie stelt dat de splanchnische circulatie een verminderde doorstroom vertoond, met een toegenomen mesenterische vasculaire weerstand. Deze normale of verminderde doorstroming wordt waargenomen in een vroeg stadium van cirrose. Dit wanneer de portale hypertensie voornamelijk toe te schrijven is aan een stijging van de intrahepatische vasculaire weerstand, en portale-systemische collateralen zich nog niet hebben ontwikkeld. In matige tot ernstige portale hypertensie, wanneer een extensieve collaterale circulatie reeds aanwezig is, zal de observatie van een afgenomen portale bloedflow naar de lever misleidend zijn, aangezien geen rekening gehouden wordt met het aandeel van de portale flow hetwelke via de collateralen wordt omgeleid. (24) De voorwaartse-flow theorie stelt dat een stijging in de portale inflow de belangrijkste factor is leidende tot portale hypertensie. (25) In een normale lever, met een normale weerstand en compliantie, zal een stijging van de flow de portale druk niet modificeren. (21) Hier tegenover staat dat, wanneer de weerstand ten opzichte van de portale ouflow is toegenomen, een stijging van de portale inflow verantwoordelijk is voor een stijging van de portale druk. Zo zal bij patiënten met portale hypertensie, de totale splanchnische inflow gestegen zijn (26, 27), zoals ook reeds aangetoond in experimentele modellen van portale hypertensie. (25, 28) De rol van deze toegenomen portale inflow in portale hypertensie is reeds aangetoond door het therapeutische effect van niet-selectieve B-blokkers, dewelke de portale druk doen afnemen door de splanchnische weerstand te doen stijgen en door een afname van de cardiale output, leidende tot een gedaalde portale inflow. (29) 9

17 Consensus heden ten dage stelt dat zowel de stijging in de weerstand als de toegenomen portale inflow samen een belangrijke rol spelen in het ontstaan van portale hypertensie. (23) Portale hypertensie resulteert in het vasthouden van bloed in het portale gebied en de ontwikkeling van een collaterale circulatie met het omleiden van het splanchnische bloed naar de systemische circulatie. Ten gevolge van deze bypass zullen bepaalde substanties (zoals toxines), dewelke normaal verwijderd worden uit het bloed door de lever, in de algemene circulatie terechtkomen. Deze collateralen zullen tevens zorgen voor het architecturaal beeld van de portale hypertensie. De adaptieve capaciteit van de portale circulatie is patiëntafhankelijk en hangt hoofdzakelijk af van de grootte van de intra- en extrahepatische collaterale vasculaire juncties tussen de portale en de systemische circulatie. Wanneer we de pathofysiologie van portale hypertensie beschouwen, ontlasten deze collateralen het portale systeem. In praktijk betekent dit dat hoe uitgebreider de collaterale circulatie zich heeft ontwikkeld, des te beter de compensatie is van de portale circulatie. Het meest essentiële voor de portale circulatie is de retentie van het bloed in het vasculair systeem van het portale bed. Een toegenomen portale druk alleen, zonder dat collaterale circulatie werd gevormd, bovenal zonder oesophagale varices, vormt (30, 31) klinisch geen significantie Hyperdynamisch syndroom Portale hypertensie is geassocieerd met een hyperdynamische circulatie, dewelke gekarakteriseerd wordt door een stijging in hartfrequentie, cardiale output en plasma volume en gepaard gaat met een daling in de systemische vasculaire weerstand met een laag normale tot gedaalde arteriële bloeddruk. (32-39) Deze hyperdynamische circulatie is vaak afwezig in de eerste fase van de gecompenseerde cirrose en milde portale hypertensie. Naarmate de cirrose toeneemt met ontwikkeling van portale hypertensie en ascites, ontstaat er een lineair verband tussen de ernst van de cirrose en de gradatie van hyperdynamische circulatie. (40-43) Hoewel de algemene perifere vasculaire weerstand duidelijk is afgenomen, wordt een daling niet in elk vaatbed geobserveerd. (44) De gedaalde systemische vasculaire weerstand is grotendeels het resultaat van een daling van de splanchnische arteriële weerstand ten gevolge van splanchnische vasodilatatie. (37) De volgende mechanismen zouden een rol spelen bij het ontstaan van deze splanchnische vasodilatatie in combinatie met portale hypertensie: toegenomen lokale productie van vasodilatoren; toegenomen 10

18 concentratie van systemische circulatoire vasodilatoren; afgenomen vasculaire antwoord op vasoconstrictoren; mesenterische neoangiogenesis (23, 45-47) Als regel in de biologie wordt steeds gesteld dat geen enkel agens verantwoordelijk kan zijn voor het ontwikkelen van een volledig syndroom. Een groot aantal substanties werden voorgesteld als mogelijke mediatoren maar de meeste auteurs benadrukken dat de belangrijkste rol waarschijnlijk gespeeld wordt door endotheliale factoren. (21) Zo is het evident dat stikstofmonoxide, een biologisch actief gas, de belangrijkste molecule vormt in het ontstaansmechanisme van deze vasodilatatie en de multipele malfuncties die het hyperdynamisch syndroom karakteriseren. Bij portale hypertensie blijkt er een (48, 49) verminderde excretie te zijn van NO door de sinusoïdale endotheliale cellen in een cirrotische lever. In de systemische circulatie is er echter een verhoogde activatie van NOS die waarschijnlijk te wijten is aan een toegenomen shear stress. (50-52) Door de stijging van NO in de systemische circulatie ontstaat de arteriële en splanchnische vasodilatatie waardoor de arteriële bloeddruk daalt. (53) NO gaat de ontwikkeling van de hyperdynamische circulatie vooraf, maar initiërende stimuli werden nog niet uitgeklaard. (54) Naast daling in de systemische vasculaire weerstand, is er ook een gedaalde respons ten opzichte van vasoconstrictoren, zoals noradrenaleine, angiotensine II en vasopressine aanwezig. (55-57) Dit wordt verklaard door de aanwezigheid van circulerende vasodilatoren of door een onvermogen van de bloedvaten om te reageren op vasoconstricterende stoffen. (58) NO kent naast een vasodilaterende werking immers ook een rol in de vasculaire remodelling van bloedvaten die de hyporeactiviteit ten opzichte van vasoconstrictoren uitlegt. (59) Verschillende studies beschrijven de vasculaire hyporeactiviteit in cirrose, uitgedrukt als een gestegen arteriële compliance, in associatie met de vasodilatatie. De perifere arteriële vasodilatatie theorie van Schrier et al. verbindt de portale hypertensie, de veranderingen in de systemische hemodynamiek en de renale zoutretentie door middel van een pathogenetische en temporale relatie. (60) Deze theorie stelt dat portale hypertensie de primaire gebeurtenis is, splanchnische vasodilatatie de intermediaire, en renale zoutretentie de finale gebeurtenis. Zo leidt splanchnische arteriële vasodilatatie tot arteriële ondervulling met vermindering van de systemische weerstand en daling van de arteriële bloeddruk. Een gedaald effectief bloed volume activeert de baroreceptoren met secretie van vasoconstrictoren en retentie van natrium en vocht. (61-63) Dit resulteert in plasmavolume expansie en zodoende leidend tot een stijging van de cardiale output. (33-36) Deze gestegen cardiale output bij cirrose is primair het gevolg van een stijging in de hartfrequentie, hoewel soms het slagvolume ook verhoogd kan zijn. (64, 65) De cardiale output kan ook stijgen als gevolg van compensatie voor de perifere vasodilatatie, de aanwezigheid van portosystemische collateralen en arterioveneuze 11

19 shunts. Er is bovendien een zekere evidentie dat bij cirrotische patiënten de cardiale output primair zal gestegen zijn ten gevolge van de stijging in cardiale voorbelasting geïnduceerd door de liggende houding van de patiënt, met compensatoir een afname van de perifere vasculaire weerstand. Dit klopt aangezien de kenmerken van het hyperdynamische syndroom niet aanwezig zijn in de rechtstaande houding, maar enkel verschijnen in de liggende positie, dewelke geassocieerd is met een translocatie van een hoeveelheid bloed naar het centrale gebied. (38, 66) Deze hoge cardiale output, samen met de afgenomen perifere vasculaire weerstand en arteriële druk karakteriseren deze toestand van hyperdynamische circulatie en resulteren in een verergering van de initiële endotheliale stress met het creëren van een vicieuze cirkel. (67) Het hyperdynamische circulatoire syndroom is rechtstreeks betrokken in de pathogenese van tal van complicaties geassocieerd met levercirrose. Voorbeelden hiervan zijn het hepato-renaal syndroom, het hepato-pulmonair syndroom en de gestegen gevoeligheid voor het ontwikkelen van shock en weefselhypoxie. (21) Het cirrotische hart is overladen met hoog-output falen en tegelijk een hyperdynamische circulatie. De cardiale drukken, het cardiale vemogen, de systolische en diastolische functies zijn duidelijk aangetast. Hiernaast is het hyperdynamische circulatoire syndroom ook verantwoordelijk voor een groep van symptomen geassocieerd met de portale hypertensie. Voorbeelden hiervan zijn de tachycardie, de subcyanotische warme huid en de systemische arteriële hypotensie. Verschillende studies hebben reeds het verband tussen de graad van de arteriële hypotensie bij cirrose met de ernst van leverdysfunctie, tekenen van decompensatie en overleving aangetoond. (40, 43) Tot op heden is levertransplantatie de enige curatieve therapeutische optie. 12

20 Figuur 2: Het hyperdynamisch syndroom. M.Tsai, J Clin Gastroenterol Onderdeling en flows Patiënten die een levertransplantatie ondergaan kunnen, afhankelijk van de status van hun leverziekte, portale hypertensie ontwikkeld hebben. Evenzo kan al dan niet het hyperdynamische syndroom tot uiting gekomen zijn. Afgaande op deze 2 parameters zouden we patiënten kunnen onderverdelen in 4 verschillende klinische situaties, rekening houdende met de systemische en de regionale hemodynamica; Groep 1: Patiënten zonder portale hypertensie of systemisch hyperdynamisch syndroom (bijvoorbeeld 13

21 HCC patiënten met een gecompenseerde leverfunctie); Groep 2: Patiënten beperkt tot portale hypertensie (bijvoorbeeld bij de initiële stadia van portale hypertensie); Groep 3: Patiënten beperkt tot een systemische hyperdynamische circulatie ( bijvoorbeeld cirrotische patiënten met een uitgesproken collaterale circulatie); Groep 4: Patiënten met de aanwezigheid van zowel portale hypertensie als een systemische hyperdynamische circulatie ( bijvoorbeeld eindstadia leverziekten). (67) Dit is echter geen klinische erkende classificatie, waardoor hier niet verder op zal ingegaan worden. De natuurlijke flows door de cirrotische lever worden gekenmerkt door een lage portale veneuze flow en hiermee gepaard gaande met een toename van de hepatische arteriële flow. (68-70) Dit resulteert in de natieve lever in een lage portale/arteriële ratio, wat een chronische geactiveerde hepatische arteriële buffer respons bevestigt met de toegenomen hepatische arteriële flow in reactie tot de afgenomen portale veneuze flows. (67) Peroperatieve/Postoperatieve situatie Een levertransplantatie vervangt de cirrotische lever door een gezond, normaal exemplaar, en zal de mechanische component van de portale hypertensie opheffen. De systemische en splanchnische circulatie (68, 71-73) zullen echter niet onmiddellijk normaliseren. De normale lever heeft geen actieve rol in de fysiologische regulatie van de hepatische inflow, maar is daarentegen een passief recipiënt van fluctuerende hoeveelheden van bloedstroom, dewelke een grote range kunnen aannemen. (36, 74) Zo zal de nieuw getransplanteerde lever de hoge splanchnische volumes van de recipiënt moeten ondergaan. Voor de initiële functie van de getransplanteerde lever is het cruciaal om een zo optimaal mogelijke bloedtoevoer tot stand te brengen. Soms kan overdreven bloedtoevoer het orgaan beschadigen. Een overdreven bloedtoevoer kan immers verantwoordelijk zijn voor een vasculaire trombose en/of een biliaire complicatie. Zowel de hepatische arteriële flow als de portale veneuze flow worden beïnvloed door de systemische hemodynamiek. De invloed van de cardiale output op de leverdoorstroming blijkt het grootst te zijn op de hepatische arteriële flow. De portale veneuze flows gemeten door de tijdelijke porto-cavale shunt demonstreren inferieure flows en perfusies in vergelijking met waarden genoteerd tijdens de reperfusie. Naast een mogelijk effect ten gevolge van technische factoren met betrekking tot torsie van de portale vene of een anastomosische 14

22 strictuur van de tijdelijke porto-cavale shunt, kan gesteld worden dat de toegenomen flow na de reperfusie een rechtstreeks gevolg is van de gestegen cardiale output. Een andere mogelijke verklaring is gerelateerd aan de intraoperatieve controle van vocht en medicatie in de verschillende fases van de transplantatie. Voor de reperfusiefase wordt de hemodynamische situatie geoptimaliseerd, waardoor als resultaat de cardiale output kan stijgen. (67) De portale veneuze flows na de transplantatie stijgen tot dubbele waarden van de referentie flows gemeten in gezonde personen. (69, 75) In de helft van de patiënten beschreven door Sainz et al bedroeg de portale veneuze flow 93% van de totale leverdoorstroming na de reperfusie. De hepatische arteriële buffer response (=HABR) heeft als doel deze portale veneuze flow veranderingen te compenseren. (76, 77) De extreme stijging van de portaal veneuze flow (die zeer uitgesproken is bij living donor levertransplantatie (LDLT)) in combinatie met het optreden van de HABR, zijn verantwoordelijk voor de frequent voorkomende afgenomen hepatische arteriële flow (HAF). (78) De portale/arteriële ratio zal ten minste verdubbeld zijn bij vergelijking met de referentie flows van de gezonde levende donoren. (67) Een bijkomend probleem stelt zich bij de blootstelling van voornamelijk partiële grafts (maar niet exclusief) aan excessieve portale perfusies. Dit kan bepalend zijn voor specifieke problemen, zoals verlengde cholestase, ascites en toegenomen vasculaire trombotische accidenten, gebeurtenissen gekarakteriseerd door het small-for-size syndroom en mogelijk leidend tot het verlies van de graft. (79-81) Om het small-for-size syndroom en post-operatieve instabiliteit met betrekking tot de flows doorheen de graft te voorkomen, werd het concept Graft inflow modulatie (=GIM) voorgesteld, met gunstig effect op het optimaliseren van de hepatische arteriële flow en een verbeterde outcome in LDLT. (82-84) 15

23 2. METHODOLOGIE 2.1 ONDERZOEKSOPZET Deze studie werd uitgevoerd op de afdeling algemene en hepatobiliare chirurgie van het universitair ziekenhuis Gent, België. Als studieduur werd de periode tussen mei 1999 en juni 2010 genomen, waarbij alle patiënten vanwelke arteriële en portale intraoperatieve flowmetingen aanwezig waren, werden geïncludeerd in de retrospectieve analyse. Informed consent werd verkregen van alle patiënten wanneer de toelatingsvoorwaarden tot transplantatie werden bevestigd. De data analyse werd goedgekeurd door het ethisch comité van onze instelling. 2.2 VOORONDERZOEK Voor het starten van het retrospectief onderzoek werd een literatuurstudie uitgevoerd om meer inzicht te verwerven in de problematiek rond hemodynamiek bij levertransplantatie. Er werd gestart met de referenties die werden opgegeven bij het thesisonderwerp. Met behulp van Pubmed en ISI Web of Knowledge werden verwante artikels en referenties opgezocht. 2.3 DATAVERZAMELING Van de 512 transplantaties tussen 1999 en 2010 welke opgenomen werden in onze studie, kon de klinische informatie retrospectief bekomen worden door opzoekingswerk in het elektronisch patiëntendossier van het universitair ziekenhuis Gent. De 200 patiënten getransplanteerd voor september 2003 beschikten deels niet over een compleet elektronisch patïentendossier. De ontbrekende gegevens werden opgezocht in de papieren dossiers van het archief. De preoperatieve gegevens van de patiënt die in de database werden opgenomen omvatten: datum van transplantatie, naam patiënt, adrema, geslacht, geboortedatum en reden van transplantatie. Ook de preoperatieve biochemische parameters bilirubine en PTr werden door controle van de bloedanalyses bekomen. Als intra-operatieve gegevens werden de gemeten waarden van bloeddoorstroming door de arteria hepatica en de vena porta in de database opgenomen, waarnaast ook de perfusie berekend werd op basis van het gewicht van de donorlever. 16

24 De postoperatieve gegevens omvatten de duur van verblijf op intensieve zorgen en op de dienst algemene en hepatobiliaire heelkunde. Deze duur werd uitgedrukt in het aantal dagen vanaf de uitgevoerde transplantatie. Hiernaast werden de reoperaties, de vasculaire en de biliare complicaties nagegaan en opgenomen in de database. Van de reoperaties werd, naast een vermelding van de datum van optreden, een verdere onderverdeling gemaakt op basis van vroegtijdige of laattijdige reoperaties, volgens het al of niet optreden ervan binnen de eerste 3 maanden postoperatief. Een verdere onderverdeling binnen deze beide categoriën werd bekomen door lever gerelateerde en niet lever gerelateerde operaties te verdelen in verschillende groepen. De vasculaire complicaties werden gedateerd en onderverdeeld in hepatische arteriële trombose, hepatische arteriële stenose, portale veneuze trombose of cava trombose. Van de biliaire complicaties werd naast de datum steeds vermeld of het een cholangitis, een gallek, een bilioom, een stenose van de galwegen of een combinatie van voorgaande betrof. Bijkomend werden later een set biochemische parameters opgezocht op verschillende tijdstippen. Volgende parameters werden opgenomen in de database: bilirubine, AST en protrombineratio. Een kolom met outcome gegevens bestaande uit graft- en patiëntoverleving met de reden voor falen van de graft of overlijden patiënt werd eveneens opgesteld. Al deze preoperatieve, intra-operatieve en postoperatieve gegevens werden met gebruik van filters en functies in Excel gecontroleerd en indien nodig gecorrigeerd op fouten. Indien mogelijk werden crossmatchen met andere databasen uitgevoerd ter controle van de gegevens. 2.4 METINGEN VAN ARTERIËLE EN PORTALE BLOEDFLOW Ter beoordeling van de hepatische hemodynamica werden seriële metingen op vooraf bepaalde tijdstippen uitgevoerd. Dit gebeurde aan de hand van ultrasound transit-time flowmeting (TTFM) Algemeen De eerste transit-time flowmetingen werden beschreven door Franklin et al. (85) en Plass (86), maar de theoretische basis voor flowmetingen volgens het transit-time principe werd ontwikkeld door Drost. Een typisch TTFM systeem maakt gebruik van 2 ultrasone transducers, die beide zowel functioneren als ultrasone zender als ontvanger. De flowmetingen worden bekomen door het afwisselend zenden en ontvangen van een hoeveelheid geluidsenergie tussen de 2 transducers, en het meten van de transittijd nodig om de afstand tussen beide sensoren af te leggen. 17

25 Het verschil in de gemeten reistijd is zowel direct als precies gerelateerd met de snelheid van het bloed in het bloedvat VeriQc Figuur 3: Het TTFM-principe Het UZ Gent beschikt als TTFM-systeem over de veriqc (Medi-Stim As, Oslo), hetwelke ontworpen is voor de specifieke meting van intraoperatieve doorbloeding tijdens cardiale, vasculaire en transplantatie chirurgie. Het veriqc-systeem is snel, eenvoudig en niet-invasief, en voldoet aan de hoge eisen van de operatiekamer. Het biedt eenvoudig te interpreteren gegevens ter ondersteuning van de chirurg. De bloedstroom wordt gemeten met steriele sondes en een real-time flow curve wordt weergegeven, samen met gemiddelde stroming in ml/min, Pulsatility Index (PI) en diastolische vulling percentage (DF%). Het is mogelijk om de snelheid te meten met Doppler, een druk kabel kan op het systeem aangesloten worden voor de berekening van weerstand en Fast Fourier Transformatie (FFT) analyses kunnen worden bekomen. 18

26 2.4.3 Tijstippen De metingen van de hepatische arteriële flow en de portale veneuze flow in het UZ Gent worden als volgt vastgelegd: (67) - M0: In de zieke lever, voorafgaand aan de hepatectomie - M1: In de tijdelijke porto-cavale shunt, tijdens de anhepatische fase - M2: Na de portale en de arteriële anastomose - M3: Na de biliaire anastomose - In onze database werden enkel de hepatische arteriële en portale veneuze flows/perfusies op tijdstip M3 opgenomen, aangezien enkel deze voor de grote meerderheid van de patiënten beschikbaar waren Interpretatie De gemiddelde flowwaarden werden uitgedrukt in ml/min, en werden afgenomen onder stabiele klinische condities. Wanneer meerdere arteriën aanwezig waren, werden gemiddelde waarden van de metingen gebruikt voor analyse. Om misinterpretatie van data te voorkomen en mogelijke fouten die voortvloeien uit de verschillende maten en soorten van de gebruikte graft, werd de leverperfusie gedefinieerd als de hoeveelheid flow genormaliseerd aan de hand van het gewicht van de lever, uitgedrukt in milliliter per minuut per 100 gram levergewicht. De hemodynamische metingen in levende donors gaven een schatting van de normale hepatische inflow in de intra-operatieve setting. Zo kon een gemiddelde waarde voor de hepatische arteriële perfusie (20,5 ml/min/100g LG) en de gemiddelde portale veneuze perfusie (90 ml/min/100g LG) worden gedefinieerd. Voor de data analyse van de portale veneuze perfusies werden de grafts onderverdeeld in 3 groepen, rekening houdende met de portale flow die werd waargenomen bij living-related levertransplantaties: Groep 1: < 180 ml/min/100g LG voor de portale veneuze perfusie; groep 2: > 360 ml/min/100g LG voor 19

27 de portale veneuze perfusie; groep 3: 180 ml/min/100g en 360 ml/min/100mg voor de portale veneuze perfusie. Of respectievelijk PVF < x2, PVF > x4 en PVF x2 x4. Deze cut-off waarden werden op klinische basis gedefinieerd en hebben bij gelijkaardige studiepopulaties reeds hun doeltreffendheid bewezen. (81) De arteriële perfusies konden niet onderverdeeld worden zoals te zien op een ROC-curve. Ook was onderverdeling op klinische basis niet mogelijk. In het geval van een hepatische arteriële flow minder dan 100ml/min zonder de evidentie van arteriële kinking werd, om vasospasmen uit te sluiten, topisch papaverine geappliqueerd gedurende 5 minuten. In het geval van persisterende lage flows en om anastomotische flowlimiterende factoren te excluderen, werd een test afklemming van de portale vene uitgevoerd, en GIM overwogen indien een opmerkelijke verbetering van de HAF werd waargenomen. 2.5 CHIRURGISCHE TECHNIEKEN Alle patiënten ondergingen een cava-sparende levertransplantatie. Een end-to-side tijdelijke (of permanente bij small for size leverenten) porto-cavale shunt (PCS) werd routinematig aangelegd om het splanchnische bloed tijdens de totale hepatectomie te draineren en deze werd verwijderd tijdens het inplanten van de lever na het vervolledigen van de cavale anastomose. Alle transplantlevers werden ingepland gebruik makende van de end-to-side cavo-cavale anastomose techniek voor alle types van graft (Hesse UJ Langenbecks Arc Chir 2000). De operatieve procedures tijdens de observatieperiode werden niet gewijzigd. Zo werden de anastomosetechnieken gerelateerd aan de portale vene en de hepatische arterie niet gemodificeerd. Zodoende is het onwaarschijnlijk dat de resultaten van de analyses beïnvloed werden door veranderingen in de arteriële of de portale veneuze bloedflow ten gevolge van veranderingen in de chirurgische technieken. 2.6 STATISTISCHE ANALYSES De statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS 18.0 statistische software, (SPSS, inc., Chicago). Voor alle statistische testen werd gebruik gemaakt van een α-level van 5%. P-waarden minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd. Voor de berekening van de overleving van graft en patiënt werd gebruik gemaakt van een kaplan meier survival analyse. Voor de impact van de portale perfusie op graft en patiënt overleving werd gebruik gemaakt van de Log-rank test. Dezelfde test werd gebruikt voor de invloed te berekenen van complicaties op de graft overleving. Cox proportional-hazard analyse werd gebruikt voor het bepalen van het risico op vroegtijdig graft falen en overlijden van de patiënt bij 20

28 afwijkende portale perfusies. Voor de significantie te bepalen voor een continue variabelen werd gebruik gemaakt van een Mann-Whitney U test. Chi-square testen werden gebruikt voor de analyse van categoriale variabelen. 2.7 STUDIEDOELEN Vooraleer de analyses met betrekking tot de doelstellingen van deze studie worden uitgevoerd zal een korte beschrijving van de studievariabelen weergegeven worden. De eigenlijke analyses voor deze studie zullen zich toeleggen op de invloed van de leverdoorstroming op graft-en patiënt overleving. Drie stappen zullen hierbij ondernomen worden. Ten eerste zal de graft-en patiëntoverleving na een levertransplantatie worden nagegaan. In een tweede stap zal gekeken worden naar de invloed van portale en arteriële doorstroming van de lever op vier verschillende outcome variabelen: graftoverleving, patiënt overleving, graft functie en het optreden van vasculaire of biliaire complicaties. Indien een verschil in leverdoorstroming een verandering van de graft en/of patiënt overleving teweeg zou brengen, zal bijkomend het risico op vroegtijdig falen van de lever en/of vroegtijdig overlijden van de patiënt worden bepaald. In een laatste stap zal nagegaan worden wat de invloed van complicaties op de graft overleving is. Hierbij zal ook nagegaan worden of er bij de aan- of afwezigheid van een complicatie een verschil in doorstroming van de lever kan worden aangetoond. 21

29 3. RESULTATEN 3.1 STUDIEPOPULATIE In totaal werden 512 transplantaties geregistreerd binnen een studiepopulatie van 460 patiënten in de periode tussen 28 mei 1999 en 14 juni Elk van deze geregistreerde transplantaties beschikt over een set van intraoperatieve flowmetingen. Onderstaande tabellen tonen de belangrijkste variabelen van onze studiepopulatie Preoperatieve gegevens Tijdens de studieperiode werden 512 transplantaties uitgevoerd bij de 460 patiënten. Deze populatie bestond uit 298 mannen en 162 vrouwen. Dit resulteert in een man/vrouw ratio van 1,84. De mediane leeftijd binnen de studiepopulatie bedroeg 55 jaar met een range van 17 tot 74 jaar. De mediane preoperatieve MELD score bedroeg 25 (6-40). Preoperatieve mediane biochemische parameters bedroegen 2,90 voor bilirubine (0,20 61,4) en 57% voor protrombineratio (12-117%). TABEL 1. PREOPERATIEVE GEGEVENS geslacht (m/v) 298/162 leeftijd 55 (17-74) MELD score 25 (6-40) Bilirubine preoperatief 2,90 (0,20-61,4) PTR % preoperatief 57 (12-117) Type graft In totaal werden 512 levertransplantaties uitgevoerd. Het meest voorkomend graft type was de full liver (75,59%, n = 387). De tweede meest gebruikte transplantatietechniek bestond uit living related transplantaties (14,65%, n = 75) Tenslotte werd in 9,77% van de transplantaties gebruik gemaakt van de split techniek. 22

30 TABEL 2. TYPE GRAFT N % Full lever ,59 Splitlever 50 9,77 Living related lever 75 14,65 Totaal , Postoperatief verblijf Het mediane ziekenhuisverblijf na levertransplantatie bedroeg 25 dagen. Hiervan werd vijf dagen op de dienst intensieve zorgen doorgebracht en 19 dagen op de dienst heelkunde. TABEL 3. POSTOPERATIEF VERBLIJF dagen Intensieve zorgen 5 (1-159) Afdeling heelkunde 19 (0-166) Totaal verblijf 25 (1-269) Indicaties tot transplantatie Als belangrijkste indicatie tot transplantatie konden we eindfase leverfalen ten gevolge van alcoholische (28,52%, n = 146) en virale (27,34%, n = 140) etiologie identificeren. Virale hepatitis werd hoofdzakelijk veroorzaakt door hepatitis C en in een kleinere groep ook door hepatitis B. Een tweede zeer grote groep werd gevormd door de retransplantaties (10,16%, n = 52). Auto-immuunziekten vormden een andere reden tot transplantatie (6,64%, n = 34). Binnen deze groep identificeerden we primaire biliare cirrose (3,13%, n = 16), primaire scleroserende cholangitis (2,54%, n = 13) en een aantal andere oorzaken (0,98%, n = 5) waaronder niet verder gedefinieerde auto-immuun hepatitis. Bij 1,56% (n = 8) van de patiënten betrof het een nutritionele oorzaak op basis van niet-alcoholische steatohepatitis. Bij de levertumoren (5,08%, n = 26) vermelden we dat het om primaire tumoren gaat. Indien de tumorale massa secundair aanwezig was in de natieve lever op basis van een eerdere aandoening, werd de primaire oorzaak als reden van transplantatie aangegeven. Bij 3,13% patiënten (n = 16) betrof het een vasculaire oorzaak (Budd-chiari, arteria hepatica trombose of vena porta trombose). De congenitale oorzaken (3,91%, n = 20) bestonden uit polycystische leverziekten (2,93%, n = 15), de ziekte van Wilson (0,78%, n = 4) en mucoviscidose (0,20%, n = 1). Een andere groep van indicaties bestond uit de acute oorzaken (4,69%, n = 23

31 24) met als subcategorieën intoxicaties (1,95%, n = 10), fulminante hepatitis (1,56%, n = 8) en een aantal andere oorzaken (1,17%, n = 6) waarvan de oorzaak van het acuut falen minder duidelijk was. De ideopatische groep (3,32 %, n = 17) van indicaties tot levertransplantatie vormden een set van patiënten waarvan de exacte oorzaak tot het leverlijden niet gekend is. Aangezien een belangrijk aandeel van de patiënten te maken had met een combinatie van twee van bovenstaande indicaties tot transplantatie, werd een specifieke combinatiegroep aan de tabel toegevoegd. Hieruit valt af te leiden dat 4,49 % (n = 23) van de patiënten meer dan 1 afzonderlijk te identificeren oorzaak had. Een beperkt aantal patiënten werd als andere (1,17%, n = 6) ingedeeld. Dit aangezien het om een zeer heterogene groep van indicaties gaat dewelke niet in bovenstaande groepen konden ondergebracht worden. We vermelden hier indicaties zoals leverfalen na partiële resectie. 24

32 TABEL 4. INDICATIES TRANSPLANTATIES N % Alcoholisch ,52 Viraal ,34 Auto-immuun 34 6,64 PBC 16 3,13 PSC 13 2,54 Other 5 0,98 Ideopatisch 17 3,32 NASH 8 1,56 HCC 26 5,08 Vasculair 16 3,13 Congenitaal 20 3,91 Polycystitsch 15 2,93 Wilson Disease 4 0,78 Mucovisicose 1 0,20 Acuut 24 4,69 Intoxicatie 10 1,95 Hepatitis 8 1,56 E causa ignota 6 1,17 Combinatie 23 4,49 Alcoholisch + Viraal 16 3,13 NASH + HCC 2 0,39 Ideopatisch + HCC 2 0,39 PBC + HCC 1 0,20 PSC + cholangioca 2 0,39 Retransplantaties 52 10,16 Andere 6 1,17 Totaal ,00 * Leverfalen na partiële leverresectie, TPN, short bowel syndrome, levertrauma 25

33 3.1.5 Reoperaties Over het postoperatief verloop werden 328 reoperaties uitgevoerd. Vroegtijdige reoperaties werden gedefinieerd als reoperaties binnen de eerste drie maanden posttransplantatie, 210 vroegtijdige reoperaties werden uitgevoerd. Bloeding (30,95%, n = 65) en biliaire complicaties (27,14%, n = 57) waren de meest voorkomende indicaties, gevolg door vasculaire complicaties (19,52%, n = 41). Herniaherstel ter hoogte van de buikwand en wondrevisie vormden een kleine groep binnen de vroegtijdige reoperaties (respectievelijk 10,95%, n = 23 en 7,62%, n = 16). Na een periode van drie maand postoperatief werden er bijkomend nog 118 ingrepen uitgevoerd. Bloeding en vasculaire complicaties vormden beiden in slechts 5,08% (n = 6) van de gevallen een indicatie. Bloeding kwam enkel voor na diagnostische interventies. Herniaherstel daarentegen vormde in 48,31% een indicatie ten opzichte van de 10,95% gedurende de eerste drie maand postoperatief. Wondrevisie kwam in 5,93% (n = 7) voor bij de laattijdige reoperaties. Biliaire complicaties bleven met 24,58% (n = 29) een belangrijke indicaties tot reoperatie vormen. TABEL 5. INDICATIES REOPERATIES N % Vroegtijdige reoperaties < 3maand ,00 - bloeding 65 30,95 - vasculair 41 19,52 - biliair 57 27,14 - buikwand hernia 23 10,95 - wondrevisie 16 7,62 - andere 8 3,81 Laattijdige reoperaties > 3 maand ,00 - bloeding* 6 5,08 - vasculair 6 5,08 - biliair 29 24,58 - buikwand hernia 57 48,31 - wondrevisie 7 5,93 - andere 13 11,02 Totaal aantal reoperaties 328 * Gevolg van diagnostische interventies 26

34 3.1.6 Retransplantaties Van de 460 getransplanteerde patiënten ondergingen 48 een tweede transplantatie en 4 een derde transplantatie. De meest frequente indicatie voor retransplantatie bestond uit een vasculair probleem. Dit kwam in 20 gevallen voor of in 3,91% van de transplantaties. Arteria hepatica trombose was hier de belangrijkste complicatie. Biliaire oorzaken waren de tweede meest frequente indicatie tot retransplantatie (n = 11). Hiervan waren er vijf patiënten met een small-for-size syndrome. Primary non function en afstoting kwamen respectievelijk in vier en drie patiënten voor. Bijkomend waren er nog 15 patiënten met een andere oorzaak dan bovenstaande, hierbij was er vooral sprake van een recidief van de oorspronkelijke ziekte. TABEL 6. REDEN RETRANSPLANTATIES N % transplantatie Vasculair 20 3,91% Biliair 11 2,15% Primary non function 4 0,78% Afstoting 3 0,59% Andere 15 2,93% Aantal retransplantaties 53 10,16% Vasculaire complicaties In 13,28% (n = 68) van de transplantaties kwam een vasculaire complicatie voor. Van de 68 vasculaire complicaties was 51,47% arterieel (n = 35). Bij de arteriële complicaties was de arteria hepatica trombose met 42,65% (n = 29) met meest frequent. De mediane duur voor het optreden van HAT bedroeg 8,5 dagen met een range van 0 dagen tot 15,97 maanden.. Arteria hepatica stenose kwam voor in 8,82% (n = 6), deze complicatie trad later op in vergelijking met HAT. Deze complicatie trad op tussen 2 dagen en 1,1 maand, de mediane duur bedroeg 17 dagen. In 39,71% (n = 27) van de gevallen deed zich een veneuze complicatie voor. Stenose van de vena porta was het meest frequent met een prevalentie van 19,12% (n = 13). Mediane duur tot optreden bedroeg 49 dagen (0 dagen 12,87 maanden). Trombose van de vena porta kwam voor in 14,71% (n = 10) van de patiënten. Deze complicatie trad zeer snel na transplantatie op met een mediane duur van 1 dag ( 0 dagen 11,53 maanden). Vier patiënten ontwikkelden een vena cava trombose (4,17%). Deze complicatie kwam voor na een mediane duur van 27,5 dagen (7 dagen 1,03 maanden). Andere vasculaire complicaties 27

35 (8,82%, n = 6) waren onder andere kinking van de arterie hepatica, pseudoaneurysma of portomesenterische trombose. TABEL 7. VASCULAIRE COMPLICATIES N % vasculair % populatie mediaan (range) Arterieel 35 51,47 6,84 HAT 29 42,65 5,66 8,5 (1d - 15,97md) HAS 6 8,82 1,17 17 (2d - 1,1md) Veneus 27 39,71 5,27 PVT 10 14,71 1,95 1 (1d - 11,53md) PVS 13 19,12 2,54 49 (1d - 12,87md) Cava trombose 4 5,88 0,78 27,5 (7d - 1,03md) Andere 6 8,82 1,17 Totaal ,00 13,28 Andere: kinking arteria hepatica of pseudoaneurysma of porto-mesenterische trombose Biliaire complicaties In 28,13% (n = 144) van de transplantaties deed zich een biliaire complicatie voor. In meer dan de helft van de gevallen betrof het een stenose ter hoogte van de galwegen (52,69%, n = 98). De mediane duur tot optreden van een biliaire stenose bedroeg in deze studiepopulatie 175 dagen met een spreiding tussen 5 dagen tot 7,5 jaar posttransplantatie. Gallekkage kwam voor in 22,04% (n = 41) en traden veel vroeger op. De mediane duur bedroeg hier slechts 24 dagen en kwam voor vanaf de eerste dag postoperatief tot 3,1 jaar later. In slechts vijf gevallen (2,69%) stelde men een bilioom vast. Mediane duur tot optreden bedroeg hier 37 dagen. Een bilioom kwam voor tussen de 15 dagen en 1,9 jaar posttransplantatie. TABEL 8. BILIAIRE COMPLICATIES N % biliair % populatie mediaan (range) Galstenose 98 52,69 19, (5d - 7,5j) Gallekkage 41 22,04 8,01 24 (1d - 3,1j) Bilioom 5 2,69 0,98 37 (15d - 1,9j) ,42 28,13 28

36 3.2 ANALYSES Overleving patiënt en graft De Kaplan Meier curve werd berekend voor de overleving van de patiënten en het functioneren van de lever. Van de 460 patiënten die een transplantatie ondergingen waren 72,39% nog in leven ten opzichte van 27,61% die gestorven waren tegen het einde van de follow-up periode. De gemiddelde overleving van de patiënten bedroeg 94,33 (± 2,63) maanden of ongeveer 7,8 jaren. Indien we naar de overleving van de grafts keken, zagen we van de 512 levers die getransplanteerd werden 21,68% van de grafts verloren gaan over de volledige follow-up periode. Gemiddelde overleving van de graft bedroeg 97,97 (± 2,58) maanden. Dit komt ongeveer overeen met een overleving van de graft gedurende acht jaar. TABEL 9. OVERLEVING PATIËNT EN TRANSPLANTORGAAN Volledige follow-up periode (acht jaar) Patiënt % Lever % levend 72,39 functioneren 78,32 gestorven 27,61 falen 21, Patiënt 94,33 maanden (± 2,63) Lever 97,97 maanden (± 2,58) Zes maand follow-up Patiënt % Lever % levend 84,78 functioneren 86,33 gestorven 15,22 falen 13, Patiënt 163 dagen (+/- 2,1) Lever 160 dagen (+/- 2,4) 29

37 Voor de verdere bespreking van de resultaten werd er steeds een beperking van follow-up ingesteld tot zes maanden postoperatief. Na een periode van zes maanden follow-up waren nog 84,78% patiënten in leven, 15,22% waren overleden. De gemiddelde overleving bedroeg 163 (± 2,1) dagen. Indien we naar de overleving van de grafts keken, zagen we een overleving van 86,33%. Slechts 13,67% van de grafts gingen verloren over de eerste zes maanden. De overleving van de grafts bedroeg gemiddeld 160 (± 2,4) dagen. 30

38 3.2.2 Portaal veneuze perfusies Overleving graft versus perfusie De overleving van de getransplanteerde lever hangt van verschillende factoren af. Zowel hypo- als hyperperfusie worden beschouwd als één van de risicofactor voor vroegtijdig falen van de graft. In onderstaande analyse werd de invloed van de perfusie van de lever op de graft overleving nagegaan. Portaal veneuze perfusies (PVP) werden onderverdeeld in drie groepen: Normale range: PVP [2 4x normale waarde] Hypoperfusie: PVP < 2x normale waarde Hyperperfusie: PVP > 4x normale waarde = PVP [ ] ml/min/100g levervolume = PVP < 180 ml/min/100g levervolume = PVP > 360 ml/min/100g levervolume. De groep met portale perfusies tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG werd gekozen als de referentiegroep. Deze groep vertoonde de beste overlevingscurve, 91,70% van de levers bleef functioneren na 6 maand postoperatief. Van de 121 levers bleven er 111 functioneren ten opzichte van 10 levers die faalden. Binnen de groep patiënten met een portale hypoperfusie met een doorstroming van minder dan 180 ml/min/100g LG (n = 264) waren er 42 levers die faalden ten opzichte van 222 levers die bleven functioneren. Het overlevingspercentage bedroeg hier 84,10%. Tenslotte vertoonde de groep met een portale hyperperfusie, gedefinieerd als een doorstroming van meer dan 360 ml/min/100g LG de slechtste overlevingscurve. De groep bestond uit 14 levers, 5 levers faalden en 9 levers bleven functioneren. Dit resulteerde in een overleving van 64,30%. De p-waarde van deze analyse was significant met een waarde van 0,005. TABEL 10. PORTALE PERFUSIE VS. GRAFT OVERLEVING N events N censor N totaal % censor PVP [ ] ,70% PVP < ,10% PVP > ,30% ,70% PVP [ ] 169,19 dagen (± 3,68) PVP < ,75 dagen (± 3,57) PVP > ,14 dagen (± 20,82)

39 Portale hyperperfusie (>360 ml/min/100g LG) en portale hypoperfusie (<180 ml/min/100g LG) bleken uit deze analyse een significant risico in te houden met betrekking tot vroegtijdig falen van de graft. Voor het bepalen van het risico op vroegtijdig leverfalen bij afwijkende portale perfusies werd een analyse naar de hazard ratio gedaan. Indien peroperatoir op tijdstip M3 een portale perfusie werd gemeten van minder dan 180 ml/min/100g LG, steeg het risico op vroegtijdig leverfalen met een factor 2,1 (1,04 4,12). De p- waarde hiervoor bedroeg 0,039. Indien echter een portale hyperperfusie werd gemeten met een doorstroming van meer dan 460 ml/min/100g LG, steeg het risico met een factor 5,3 (1,81 15,54). De p- waarde bedroeg 0,002. TABEL 11. RISICO ANALYSE OP GRAFT FALEN HR IC 95% p PVP < 180 ml/min per 100g levergewicht 2,1* 1,04-4,12 0,039 PVP > 360 ml/min per 100g levergewicht 5,3* 1,81-15,54 0,002 * ten opzichte van PVP [ ] ml/min/100g LG Overleving patiënt versus perfusiegroepen Bijkomend werd de Kapan Meier curve werd berekend voor de patiënt overleving ten opzichte van portale perfusie te bekijken. Opnieuw werd een significant verschil aangetoond (p-waarde = 0,009). De groep met normale portale perfusies tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG (n = 121) had opnieuw de beste

40 overlevingscurve, 92,60% van de patiënten was nog in leven na een periode van zes maand. Van de 121 patiënten uit deze groep overleden er slechts 9 ten opzichte van de 112 die in leven bleven. Binnen de groep patiënten met een portale perfusie van minder dan 180 ml/min/100g LG (n = 264) waren er 45 patiënten die overleden ten opzichte van de 219 die nog leefden. Deze groep kende een overleving van 83% na 6 maanden. De groep met een portale perfusie van meer dan 360 ml/min/100g LG vertoonde opnieuw de slechtste overlevingscurve. De groep bestond uit 14 patiënten waarvan 4 patiënten overleden waren binnen de zes maand. Dit resulteerde in een overlevingspercentage van 71,40%. Een significante p-waarde werd bekomen met een waarde van 0,003. TABEL 12. PORTALE PERFUSIE VS. PATIËNT OVERLEVING N events N censor N totaal % censor PVP [ ] ,60% PVP < ,00% PVP > ,40% ,50% PVP [ ] 174,14 dagen (± 2,56) PVP < ,17 dagen (± 3,19) PVP > ,22 dagen (± 19,19)

41 Ook hier werd de risicoanalyse uitgevoerd en bleken portale hypo- en hyperfusie beiden significant de overleving van de patiënt binnen de eerste zes maanden postoperatief te beïnvloeden. De p-waarden bedroegen respectievelijk 0,014 en 0,008. Portale hypoperfusie was gerelateerd met een gestegen kans op overlijden met factor 2,45 (1,20 5,01). Hyperperfusie vertoonde opnieuw de sterkste correlatie met de kans op overlijden. Patiënten uit deze groep hadden 4,9 maal meer kans (1,51 15,94) op overlijden binnen de zes maanden in vergelijking met de patiënten met een perfusie tussen de 180 en 360 ml/min/100g LG. TABEL 13. RISICO ANALYSE OP OVERLIJDEN HR IC 95% p PVP < 180 ml/min per 100g levergewicht 2,45* 1,20-5,01 0,014 PVP > 360 ml/min per 100g levergewicht 4,90* 1,51-15,94 0,008 * ten opzichte van PVP [ ] ml/min/100g LG We kunnen besluiten dat de portale perfusie een significante invloed heeft op zowel de graft als patiënt overleving binnen de periode van de eerste zes maanden. Indien peroperatoir hyper- of hypoperfusie van de graft wordt vastgesteld, moet men bedacht zijn op het risico van vroegtijdig leverfalen. Inflow modulatie kan hierbij overwogen worden om het risico op vroegtijdige leverfalen te beperken Optreden complicaties versus perfusiegroepen Bijkomend werd nagegaan of het optreden van de verschillende soorten complicaties verschillend was tussen de drie groepen van portale perfusies. Voor geen enkele complicatie kon een significant verschil aangetoond worden.

42 TABEL 14. COMPLICATIES VS. VENA PORTA PERFUSIE PVP < 180 PVP [ ] PVP >360 Totaal p-waarde N N N N Vasculaire complicaties afwezig ,451 aanwezig totaal Arteriële complicaties afwezig ,734 aanwezig totaal HAT afwezig ,501 aanwezig totaal HAS afwezig ,293 aanwezig totaal Veneuze complicatie afwezig ,899 aanwezig totaal PVT afwezig ,274 aanwezig totaal PVS afwezig ,377 aanwezig totaal Cava trombose afwezig ,665 aanwezig totaal Biliaire complicaties afwezig ,820 aanwezig totaal Biliaire stenose afwezig ,295 aanwezig totaal Gallek afwezig ,073 aanwezig totaal Bilioom afwezig ,778 aanwezig totaal

43 Leverfunctie postoperatief versus perfusiegroepen Tenslotte werd gekeken naar de evolutie van de leverfunctie over de eerste zeven dagen postoperatief. De leverfunctie werd nagegaan aan de hand van de evolutie van bilirubine en protrombine serumwaarden. Bij indeling volgens portale perfusies kon er geen significant verschil gevonden worden tussen de evolutie van bilirubine of protrombine serumwaarden. TABEL 15. BIOCHEMISCHE PARAMETERS Gemiddelde biochemische waarden PVP < 180 PVP [ ] PVP > 360 bilirubine dag 0 5,88 4,13 3,75 bilirubine dag 1 4,81 4,06 2,69 bilirubine dag 2 4,27 2,96 2,13 bilirubine dag 3 4,05 2,93 2,61 bilirubine dag 5 4,00 2,91 3,67 bilirubine dag 7 4,25 2,86 2,40 protrombine dag 0 45,02 46,79 58,00 protrombine dag 1 47,02 43,39 71,00 protrombine dag 2 58,81 54,94 78,00 protrombine dag 3 69,72 63,88 80,50 protrombine dag 5 75,91 73,90 87,00 protrombine dag 7 79,53 80,84 95,00

44

45 3.2.3 Onderverdeling arteriele perfusie In een tweede stap werd gekeken naar de Arteria Hepatica perfusie. Het bleek echter onmogelijk om de perfusies onder te verdelen in groepen die een significant verschil in overleving met zich meebracht. Onderstaande ROC curve toont dit aan. Ook en indeling volgens portale flow of arteriële flow bleek niet mogelijk Perfusies en complicaties In een derde stap werd gekeken naar het voorkomen van complicaties en de invloed ervan op de graft overleving. Bijkomend werd nagegaan of de perfusies of de flows verschillende waren tussen de groep met en de groep zonder complicaties Vasculaire complicaties Grafts die een vasculaire complicatie doorgemaakt hadden, vertoonden een slechtere outcome zes maanden postoperatief. De gemiddelde overleving van grafts die een vasculaire complicatie hadden doorgemaakt, bedroeg 126 (± 10,28) dagen ten opzichte van 164,23 (± 2,32) dagen bij de grafts zonder vasculaire complicatie. De groep met een vasculaire complicatie bestond uit 56 grafts, hiervan faalden er 20 binnen de 6 maanden en bleven er 36 functioneren (64,30%). De groep zonder vasculaire complicatie bestond uit 456 grafts waarvan er 50 faalden ten opzichte van 406 grafts die bleven functioneren (89,00%). Er werd een significant verschil tussen de twee groepen gevonden met een p-waarde kleiner dan 0,001.

46 TABEL 16. VASCULAIRE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Vasculaire complicatie N N event N censor % censor Aanwezig ,30% Afwezig ,00% ,30% Aanwezig 126,00 dagen (± 10,28) Afwezig 164,23 dagen (± 2,32) Indien werd nagegaan of perfusies verschillend waren tussen de groep met en de groep zonder vascualire complicatie, kon geen significant verschil aangetoond worden. Enkel de portale flow vertoonde een significant verschil tussen de twee groepen. Onderstaande tabel geeft de waarden weer van de distributie van de portale flow met en zonder vasculaire complicatie. TABEL 17. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Vasculaire complicatie Aanwezig Afwezig PVF minimum % mediaan % maximum

47 Vasculaire complicaties werden verder onderverdeeld in arteriële en veneuze complicaties. Arteriele complicaties bestonden uit een Arteria Hepatica trombose of stenose. Veneuze complicaties bestonden uit een Vena Porta trombose of stenose en Vena Cava trombose Arteriële complicaties De grafts met een arteriële complicatie vertoonden een kortere overleving binnen de zes maanden postoperatief. De gemiddelde grafts overleving bedroeg 111,89 dagen (± 13,64) bij een arteriële complicatie. Indien geen arteriële complicatie was opgetreden bedroeg de gemiddelde overleving 163,55 (± 2,30) dagen. De groep van grafts met een arteriële complicatie bestond uit 35 grafts, waarvan 15 faalden binnen de zes maanden en twintig grafts bleven functioneren. Dit resulteerde in een overleving van 57,10%. Dit in tegenstelling tot de grafts zonder arteriële complicatie (n = 477) waarbij 88,50% (n = 55) nog functioneerde na zes maanden. Een significant verschil in graft overleving werd gevonden met een p-waarde kleiner dan 0,001. Er kon geen significant verschil tussen arteriële en portale flows of perfusies worden aangetoond tussen de twee groepen.

48 TABEL 18. ARTERIËLE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Arteriële complicatie N N event N censor % censor Aanwezig ,10% Afwezig ,50% ,30% Arteriële complicatie Aanwezig 111,89 dagen (± 13,64) Afwezig 163,55 dagen (± 2,30) Indien de arteriële complicaties verder werden onderverdeeld in trombose of stenose van de arteria hepatica, vond men enkel voor HAT een significant verschil in graft overleving binnen de periode van zes maanden postoperatief. Bij HAT was de p-waarde kleiner dan 0,001. Bij HAT kon er echter geen verschil in flows of perfusies worden aangetoond. De portale flow vertoonde een p-waarde van 0,074. Als besluit kunnen we stellen dat graft overleving binnen de zes maand na levertransplantatie beïnvloed wordt door arteriële complicaties. Deze invloed gaat enkel uit van arteria hepatica trombosen. Stenose van de arteria hepatica speelt geen rol in graft overleving binnen de eerste zes maanden postoperatief, ondanks dat alle arteria hepatica stenosen optraden binnen een periode van 33 dagen posttransplantatie.

49 Veneuze complicatie Indien een veneuze complicatie voorkwam, had dit een significante invloed op de graft overleving binnen een periode van zes maand postoperatief. De p-waarde tussen de groep met en de groep zonder veneuze complicatie was kleiner dan 0,01. De gemiddelde overleving bedroeg 137,50 (± 13,91) dagen bij patiënten met een veneuze complicatie ten opzichte van 161,29 (± 2,41) dagen zonder veneuze complicatie. Van de 27 grafts met een veneuze complicatie faalden er 8 binnen de zes maanden en bleef 70,40% functioneren. Indien geen veneuze complicatie aanwezig was (n = 485) functioneerde 87,20% van de grafts nog na zes maand postoperatief. TABEL 19. VENEUZE COMPLICATIE VS. GRAFT OVERLEVING Veneuze complicatie N N event N censor % censor Aanwezig ,40% Afwezig ,20% ,30% Veneuze complicatie Aanwezig 137,50 dagen (± 13,91) Afwezig 161,29 dagen (± 2,41)

50 Enkel voor de portale flow kon een significant verschil aangetoond worden tussen de groep met en de groep zonder veneuze complicatie. Bovenstaande tabel geeft de distributie van de portale flow weer bij het al of niet aanwezig zijn van een veneuze complicatie. TABEL 20. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Veneuze complicatie Aanwezig Afwezig PVF Minimum % Mediaan % Maximum Indien de veneuze complicaties verder werden onderverdeeld in vena cava trombose, vena porta trombose of vena porta stenose, vonden we enkel voor PVT en vena cava trombose een significante invloed op de graft overleving binnen de periode van zes maanden postoperatief. De p-waarden bedroegen 0,005 voor PVT en 0,025 voor Vena Cava trombose. Vena porta flow was significant verschillend bij het al of niet aanwezig zijn van een vena porta trombose of een vena cava trombose.

51 TABEL 21. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Vena Porta trombose Aanwezig Afwezig PVF minimum % mediaan % Maximum Het al of niet voorkomen van een vena cava trombose bracht een significant verschil in de vena porta flow teweeg, de p-waarde bedroeg 0,047. Aangezien de doorstroming van de vena cava echter afhankelijk is van zowel de arteriële als portale doorstroming van de lever, werd er voor de vena cava trombose specifiek gekeken naar de totale leverdoorstroming, TLBF. Een p-waarde van 0,037 werd hiervoor gevonden.

52 TABEL 22. KARAKTERISTIEKEN FLOWS Vena cava trombose Aanwezig Afwezig TLBF minimum % mediaan % maximum Als besluit kunnen we stellen dat het voorkomen van veneuze complicaties de graftoverleving binnen een periode van zes maanden postoperatief negatief beïnvloedt. Deze invloed blijkt uit te gaan van vena porta trombose en vena cava trombose. Een stenose van de vena porta kent geen invloed op de graft overleving binnen de eerste zes maanden postoperatief.