zaaknummer / rolnummer: / HA ZA

Transcriptie

1 vonnis RECHTBANK 'S-GRAVENHAGE Sector civiel recht zaaknummer / rolnummer: / HA ZA Vonnis van in de zaak van de rechtspersoon naar vreemd recht SCHERING CORPORATION, gevestigd te Kenilworth, New Jersey, Verenigde Staten van Amerika, eiseres in conventie, verweerster in deels voorwaardelijke reconventie, advocaat mr. P.J.M. von Schmidt auf Altenstadt te 's-gravenhage, tegen 1. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid TEVA PHARMA B.V., gevestigd te Utrecht, 2. de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid PHARMACHEMIE B.V., gevestigd te Haarlem, gedaagden in conventie, eiseressen in deels voorwaardelijke reconventie, advocaat mr. E. Grabandt te 's-gravenhage. Partijen zullen hierna (ook in het dictum) Schering en Teva genoemd worden, gedaagden in conventie/eiseressen in deels voorwaardelijke reconventie afzonderlijk tevens Teva BV en Pharmachemie. De zaak is inhoudelijk voor Schering behandeld door mr. L. Oosting, advocaat te Amsterdam, met bijstand van octrooigemachtigde drs. K. Bijvank en voor Teva door mrs. O.P Swens en S.M. Wertwijn, advocaten te Amsterdam, met bijstand van octrooigemachtigde ir. D.E. Hesselink. 1. De procedure 1.1. Het verloop van de procedure blijkt uit: - de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 7 december 2009 waarin Schering verlof is verleend Teva te dagvaarden volgens het versneld regime in octrooizaken; - de dagvaarding van 11 december 2009; - de akte houdende overlegging producties zijdens Schering van 3 februari 2010 (prods. 1 t/m 8);

2 2 - de conclusie van antwoord in conventie tevens deels voorwaardelijke conclusie van eis in reconventie tevens akte overlegging producties van 21 april 2010 (prods. 1 t/m 36); - de conclusie van antwoord in gedeeltelijk voorwaardelijke reconventie met producties van 16 juni 2010 (prods. 9 en 10); - de aanvullende producties zijdens Schering voor het pleidooi van 24 september 2010 (prods. 11 t/m 15); - de akte overlegging producties van Teva van 24 september 2010 (prods. 37 t/m 44); - de pleidooien van 24 september 2010 en de daarbij overgelegde pleitnotities van partijen, waarbij in de pleitnota van mrs. Swens en Wertwijn zijn doorgehaald de paragrafen 8, 10 t/m 17 en 134 t/m 135, welke niet zijn gepleit, en waarbij in paragraaf 3.19 van de pleitnota van mr. Oosting par. 5.1 dient te worden gelezen als par Partijen hebben de rechtbank bericht dat zij overeenstemming hebben bereikt omtrent de over en weer te vorderen proceskosten op de voet van art. 1019h Rv ten bedrage van ,- voor conventie en reconventie gezamenlijk Vonnis is bepaald op heden. 2. De feiten 2.1. Schering is houdster van Europees octrooi EP (hierna: EP 861 of het octrooi) voor: combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection (in de op dit punt niet bestreden Nederlandse vertaling: combinatietherapie van ribavirine en alfa-interferon in de behandeling van niet-antiviraal voorbehandelde patiënten met chronische hepatitis C infectie). EP 861 is verleend op 24 april 2002 op een aanvraag van 13 mei 1999, onder inroeping van prioriteit sinds 15 mei 1998 van US EP 861 is onder meer geldig in Nederland. Door 4 partijen is oppositie ingesteld tegen EP 861, onder meer door een buitenlandse groepsmaatschappij van Teva. Bij beslissing van de oppositie afdeling (hierna: OD) van 16 december 2004 is het octrooi ongewijzigd in stand gelaten. In hoger beroep van die beslissing heeft de Technische Kamer van Beroep (hierna: TBA) bij beslissing van 25 oktober 2006 de zaak terug verwezen naar de OD. Deze laatste heeft bij beslissing van 4 juli 2008 EP 861 in gewijzigde vorm in stand gelaten. Daarvan is andermaal in beroep gekomen en die zaak is thans aanhangig bij de TBA De conclusies van EP 861 zoals verleend luiden in de authentieke Engelse tekst als volgt: 1. The use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having chronic hepatitis C infection to eradicate detectable HCV-RNA wherein the pharmaceutical composition is for administering an effective amount of ribavirin in association with an effective amount of interferon alpha, characterised in that the ribavirin in association with the interferon alpha is for administration for a time period of weeks, the patient is an antiviral treatment naive patient, and the patient is one having a HCV genotype type 1 infection and a viral load of greater than 2 million copies per ml of serum as measured by HCV-RNA quantitative PCR. 2. The use of interferon alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having chronic hepatitis C infection to eradicate detectable HCV-RNA wherein the pharmaceutical composition is for administering an effective amount of interferon alpha in associa-

3 3 tion with an effective amount of ribavirin, characterised in that the ribavirin in association with the interferon alpha is for administration for a time period of weeks, the patient is an antiviral treatment naive patient, and the patient is one having a HCV genotype 1 infection and a viral load of greater than 2 million copies per ml of serum as measured by HCV-RNA quantitative PCR. 3. The use of both ribavirin and interferon alpha for the manufacture of pharmaceutical compositions for treating a patient having chronic hepatitis C infection to eradicate detectable HCV-RNA wherein the pharmaceutical composition is for administering an effective amount of ribavirin in association with an effective amount of interferon alpha characterised in that the ribavirin in association with the interferon alpha is for administration for a time period of weeks, the patient is an antiviral treatment naive patient, and the patient is one having a HCV genotype 1 infection and a viral load of greater than 2 million copies per ml of serum as measured by HCV-RNA quantitative PCR. 4. The use as claimed in any one of Claims 1 to 3 wherein the interferon-alpha administered is selected from interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, a consensus interferon, a purified interferon alpha product, a pegylated interferon alpha-2a or a pegylated interferon alpha-2b. 5. The use according to any one of the preceding claims wherein the interferon alpha is pegylated interferon alpha. 6. The use according to Claim 5 wherein the interferon is pegylated interferon alpha-2b. 7. The use according to Claim 5 wherein the interferon is pegylated interferon alpha-2a. 8. The use as claimed in any one of Claims 1 to 4 wherein the interferon alpha is interferon alpha-2b. 9. The use as claimed in any one of Claims 1 to 4 wherein the interferon employed is interferon alpha-2a. 10. The use as claimed in any one of the preceding claims wherein the amount of ribavirin to be administered is 800 to 1200 mg per day. 11. The use as claimed in any one of claims 1 to 10 wherein the amount of alpha interferon to be administered is from 2 to 10 million IU per week on a weekly, TIW, QOD, or daily basis In de (deels bestreden, vgl. voetnoot 1) Nederlandse vertaling luiden de conclusies zoals verleend als volgt: 1. Het gebruik van ribavirine voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van een patiënt met chronische hepatitis C infectie, voor het vernietigen van detecteerbaar HCV-RNA, waarbij de farmaceutische samenstelling dient voor toediening van een werkzame hoeveelheid ribavirine, samen met een werkzame hoeveelheid alfa-interferon, dat daardoor wordt gekenmerkt dat de ribavirine, samen met het alfa-interferon, voor toediening is gedurende een tijdsduur van ongeveer weken, waarbij de patiënt een voor anti-virale behandeling naïeve patiënt 1 Teva bestrijdt dat deze toevoeging "ongeveer" bij weken in de Nederlandse vertaling juist is, aangezien in de authentieke tekst niet staat for a time period of about weeks. Hetzelfde bezwaar is naar voren gebracht tegen de betreffende

4 4 is met een HCV genotype 1 infectie en een virale belasting van meer dan 2 miljoen kopieën per ml serum, als bepaald met HCV-RNA kwantitatieve PCR. 2. Het gebruik van alfa-interferon voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van een patiënt met chronische hepatitis C infectie, voor het vernietigen van detecteerbaar HCV-RNA, waarbij de farmaceutische samenstelling dient voor toediening van een werkzame hoeveelheid alfa-interferon, samen met een werkzame hoeveelheid ribavirine, dat daardoor wordt gekenmerkt dat de ribavirine, samen met het alfa-interferon, voor toediening is gedurende een tijdsduur van ongeveer weken, waarbij de patiënt een voor anti-virale behandeling naïeve patiënt is met een HCV genotype 1 infectie en een virale belasting van meer dan 2 miljoen kopieën per ml serum, als bepaald met HCV-RNA kwantitatieve PCR. 3. Het gebruik van zowel ribavirine als alfa-interferon voor de bereiding van farmaceutische samenstellingen voor de behandeling van een patiënt met chronische hepatitis C infectie, voor het vernietigen van detecteerbaar HCV-RNA, waarbij de farmaceutische samenstelling dient voor toediening van een werkzame hoeveelheid ribavirine, samen met een werkzame hoeveelheid alfainterferon, dat daardoor wordt gekenmerkt dat de ribavirine, samen met het alfa-interferon, voor toediening is gedurende een tijdsduur van ongeveer weken, waarbij de patiënt een voor antivirale behandeling naïeve patiënt is met een HCV genotype 1 infectie en een virale belasting van meer dan 2 miljoen kopieën per ml serum, als bepaald met HCV-RNA kwantitatieve PCR. 4. Het gebruik overeenkomstig enig van de conclusies 1 tot en met 3, waarin het alfainterferon dat wordt toegediend wordt gekozen uit alfa-2a interferon, alfa-2b-interferon, en consensus interferon, een gezuiverd alfa-interferon product, een gepegyleerd alfa-2a interferon of een gepegyleerd alfa-2b-interferon. 5. Het gebruik overeenkomstig enig van de voorgaande conclusies waarin het alfa-interferon, gepegyleerd alfa-interferon is. 6. Het gebruik overeenkomstig conclusie 5 waarin het interferon, gepegyleerd alfa-2b interferon is. 7. Het gebruik overeenkomstig conclusie 5 waarin het interferon, gepegyleerd alfa-2a interferon is. 8. Het gebruik overeenkomstig enig van de conclusies 1 tot en met 4, waarin het alfainterferon, alfa-2b interferon is. 9. Het gebruik overeenkomstig enig van de conclusies 1 tot en met 4, waarin het alfainterferon dat wordt toegediend, alfa-2a interferon is. 10. Het gebruik als in enig van de voorgaande conclusies, waarbij de hoeveelheid toegediend ribavirine 800 tot 1200 mg per dag is. toevoeging in de vertalingen van conclusies 2 en 3. Dit bezwaar komt juist voor. Gelet op de te nemen beslissing in deze zaak is dat verder niet van belang.

5 5 11. Het gebruik overeenkomstig enig van de conclusies 1 tot en met 10, waarbij de hoeveelheid toegediend alfa-interferon 2- tot 10 miljoen I.E. per week is, op basis van toediening 1 maal per week, driemaal per week, om de dag of dagelijks Het enige verschil tussen de conclusies zoals door de OD in stand gehouden conform hulpverzoek 11 en de conclusies zoals verleend, is dat eerstgenoemde conclusies zijn beperkt tot gebruik van ribavirine in combinatie met (zogenoemde gepegyleerde) peginterferon alfa, in plaats van iedere interferon alfa. Dat heeft gevolgen voor het aantal conclusies, dat in de door de OD in stand gelaten versie van EP 861 is beperkt tot 6, omdat in enkele volgconclusies zoals verleend ook al gepegyleerd interferon alfa werd geclaimd. Bij pegylering wordt gebruik gemaakt van conjugaten van cytolyten zoals interferons met een polymeer, zoals polyethyleen glycol (PEG in afkorting). Dit, zo was op de prioriteitsdatum van EP 861 de vakman al bekend, resulteert in een langere halfwaardetijd van het toegediende interferon alfa in het lichaam en zodoende in een langere werkzaamheid. Klinisch betekent dit dat in plaats van drie keer per week een injectie met interferon alfa kan worden volstaan met één keer per week een injectie met peg-interferon alfa. De conclusies volgens hulpverzoek 11 zoals door de OD geaccordeerd luiden als volgt: 2 1. The use of ribavirin for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having chronic hepatitis C infection to eradicate detectable HCV-RNA wherein the pharmaceutical composition is for administering an effective amount of ribavirin in association with an effective amount of pegylated interferon alpha, characterised in that the ribavirin in association with the pegylated interferon alpha is for administration for a time period of weeks, the patient is (1) an antiviral treatment naive patient, (2) having a HCV genotype 1 infection, and (3) a viral load of greater than 2 million copies per ml of serum as measured by HCV-RNA quantitative PCR. 2. The use of pegylated interferon alpha for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating a patient having chronic hepatitis C infection to eradicate detectable HCV-RNA wherein the pharmaceutical composition is for administering an effective amount of pegylated interferon alpha in association with an effective amount of ribavirin, characterised in that the ribavirin in association with the pegylated interferon alpha is for administration for a time period of weeks, the patient is (1) an antiviral treatment naive patient, (2) having a HCV genotype 1 infection, and (3) a viral load of greater than 2 million copies per ml of serum as measured by HCV-RNA quantitative PCR. 3. The use of both ribavirin and pegylated interferon alpha for the manufacture of pharmaceutical compositions for treating a patient having chronic hepatitis C infection to eradicate detectable HCV-RNA wherein the pharmaceutical composition is for administering an effective amount of ribavirin in association with an effective amount of pegylated interferon alpha, characterised in that the ribavirin in association with the pegylated interferon alpha is for administration for a time period of weeks, 2 Vanwege de uitkomst van deze zaak, kan in het midden blijven van welke set conclusies moet worden uitgegaan.

6 6 the patient is (1) an antiviral treatment naive patient, (2) having a HCV genotype 1 infection, and (3) a viral load of greater than 2 million copies per ml of serum as measured by HCV-RNA quantitative PCR. 4. The use according to claim 3 wherein the interferon is a pegylated interferon alpha-2b. 5. The use according to claim 3 wherein the interferon is a pegylated interferon alpha-2a. 6. The use as claimed in anyone of the preceding claims wherein the amount of ribavirin to be administered is 800 to 1200 mg per day Chronische hepatitis C is een ernstige virale infectieziekte. De aandoening, die sluipend en progressief verloopt, kan resulteren in levercirrose, gedecompenseerde lever en/of hepacellulair carcinoom en dient te worden behandeld. Het virus komt in verschillende varianten voor, aangeduid met genotypen 1 tot en met 6. Ten tijde van de prioriteitsdatum van EP 861 was een interferon alfa monotherapie de eerst aangewezen behandeling van chronische hepatitis C infecties. Ook was bekend een (minder tot niet-effectieve) monotherapie met ribavirine. Daarnaast was een combinatietherapie bekend van interferon alfa met ribavirine. In het veld is gebruikelijk om naast een onderscheid in de verscheidene genotypen van het virus onderscheid te maken in een hoge en lage virale belasting van patiënten. De vakman was bekend dat patiënten met een genotype 1 besmetting doorgaans tevens een hoge virale belasting hebben. Van zowel genotype 1 besmettingen als hoge virale belastingen was bekend dat deze moeilijker te behandelen waren Met zogenoemde "naïeve patiënten" worden in het octrooi patiënten bedoeld die nog niet eerder therapie met ribavirine of enig interferon voor hun hepatitis C infectie hebben ondergaan. 3 "No detectable HCV-RNA" betekent volgens het octrooi dat er minder dan 100 kopieën HCV-RNA aanwezig zijn per ml serum van de patiënt, hetgeen wordt bepaald volgens een bepaalde bekende kwantitatieve methode. 4 Dit wordt ook wel "negatief" voor HCV-RNA genoemd. 5 Patiënten met zo'n virologische respons moeten de behandeling voldoende lang voortzetten om een "aanhoudende virologische respons" te vertonen. In het octrooi wordt met een dergelijke "sustained virological respons" (afgekort SVR) bedoeld dat er na behandeling met combinatietherapie minimaal 24 weken na beëindiging daarvan geen detecteerbaar HCV-RNA in het bloedserum meer kan worden aangetoond bij voorkeur zelfs aanhoudend tot een jaar of langer. 6 In het veld wordt met "relapsers" geduid op patiën- 3 Vgl. randnummer 27 van EP 861: The term "antiviral treatment naive patients" in the context of the present invention means that the patients have never been treated with ribavirin or any interferon including, but not limited to an interferon-alpha. 4 Vgl. randnummer 28 van EP 861: The term "no detectable HCV-RNA" in the context of the present invention means that there is less than 100 copies of HCV-RNA per ml of serum of the patient as measured by quantitative, multi-cycle reverse transcriptase PCR methodology. HCV-RNA is preferably measured in the present invention by the methodology described below. This methodology is referred to herein as HCV-RNA/qPCR. 5 Aldus de dagvaarding sub 14 en voetnoot 1 op p. 9 van de pleitnota van mr. Oosting. 6 Vgl. randnummer 35 van EP 861: The term "sustained virologic response" as used in the context of the present invention means that there is no detectable HCV-RNA in the serum of patients treated in accordance with the present invention for at

7 7 ten bij wie aanvankelijk na beëindiging van de therapie geen detecteerbaar HCV-RNA meer te bespeuren viel, maar bij wie dat na verloop van tijd weer wel het geval is. Met "nonresponders" worden patiënten bedoeld die ook na (evt. verlengde) therapie geen vermindering van detecteerbaar HCV-RNA laten zien en bij wie de behandeling dus niet aanslaat. 7 Het octrooi ziet uitsluitend op Swiss-type claims voor de combinatietherapie ribavirine met (peg)-interferon alfa ter behandeling van naïeve patiënten besmet met hepatitis C van het genotype In het octrooi worden twee studies beschreven. De hierna weergegeven Tabel 15 geeft de gecombineerde resultaten van deze studies weer. Deze studies betroffen patiënten met alle genotypen HCV. least 24 weeks after the end of the combined therapy treatment. Preferably, the period of sustained virologic response is at least one year or longer after the end of the treatment. 7 In randnummer 50 en tabellen 3 en 10 van het octrooi wordt deze terminologie eveneens gehanteerd.

8 Teva BV heeft in 2009 via de centrale Europese registratieprocedure twee marktvergunningen verkregen voor de verhandeling van generiek ribavirine. De eerste verkreeg zij op 31 maart 2009 voor ribavirine 200 mg capsules ("Ribavirin Teva", handelsvergunning EU 1/09/509). Dit is de generieke vorm van de capsules die Schering op de markt brengt onder het merk Rebetol. De tweede marktvergunning verkreeg Teva BV op 19 oktober 2009 voor 200 mg en 400 mg tabletten ("Ribavirin Teva Pharma B.V.", handelsvergunning EU 1/09/527). Dit is de generieke vorm van de tabletten die Roche op de markt brengt onder het merk Copegus. Deze handelsvergunningen bevatten verscheidene goedgekeurde teksten, waaronder de samenvatting van de productkenmerken (hierna aangeduid met de gebruikelijke, ook door partijen gehanteerde Engelse afkorting SmPC (summary of product characteristics) en de bijsluiter Teva BV heeft deze twee marktvergunningen vervolgens aangepast via een zogenoemde "Type II variatie". Daarin zijn aanzienlijk inhoudelijke wijzigingen doorgevoerd ten opzichte van de oorspronkelijke marktvergunningen, met name de indicaties. Vanwege de centrale registraties betreffen deze wijzigingen alle lidstaten van de Europese Unie en de EER. Daarbij heeft zij zogenoemde "carved-outs" toegepast. Deze gewijzigde marktvergunningen zijn vastgesteld op 16 november 2009 voor capsules en op 22 januari 2010 voor tabletten en sinds die data zijn uitsluitend de gewijzigde marktvergunningen van kracht De relevante passages uit de SmPC van de aangepaste marktvergunning voor capsules (de overeenkomstige passages voor tabletten zijn inhoudelijk gelijkluidend) in de paragrafen 4.1 en 4.2 luiden aldus: 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Ribavirine is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C en mag alleen gebruikt worden als onderdeel van een combinatietherapie met interferon-alfa- 2b (volwassenen, kinderen (3 jaar of ouder) en adolescenten). Ribavirine mag niet als monotherapie toegepast worden. Er is geen informatie beschikbaar over de veiligheid of de werkzaamheid van Ribavirine in combinatie met andere vormen van interferon (d.w.z. andere dan alfa-2b). Zie ook de samenvatting van de productkenmerken (SPC) van interferon-alfa-2b voor specifieke informatie over het voorschrijven van dat product. Niet eerder behandelde patiënten Volwassen patiënten: Ribavirine is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met alle types chronische hepatitis C behalve genotype 1 (onderstreping Rb.), zonder leverdecompensatie, met verhoogd alanineaminotransferase (ALT)-gehalte, die positief zijn voor serum HCV-RNA (zie rubriek 4.4). Kinderen en adolescenten: Ribavirine is bedoeld voor gebruik, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 3 jaar en ouder met alle typen chronische hepatitis C behalve genotype 1 (onderstreping Rb.), zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor serum HCV-RNA.

9 9 De beslissing om met de behandeling te starten dient genomen te worden na geval per geval bekeken te hebben, rekening houdend met tekenen van progressie van de ziekte, zoals leverontsteking en fibrose, alsook prognostische factoren voor de respons, het HCV-genotype en de virale belasting. Het verwachte voordeel van de behandeling moet worden afgewogen tegen de bevindingen over de veiligheid die werden vastgesteld bij pediatrische patiënten in klinische studies (zie rubrieken 4.4, 4.8 en 5.1). Patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling Volwassen patiënten: Ribavirine is geïndiceerd, in combinatie met interferon-alfa-2b, voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die vroeger hebben gereageerd op monotherapie met interferon-alfa (met normalisatie van het ALT-gehalte aan het einde van de behandeling), maar die vervolgens een recidief doormaakten. (zie rubriek 5.1; onderstreping Rb.). 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet gestart en gevolgd worden door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische hepatitis C. De dosis die toegediend moet worden De dosis Ribavirine hangt af van het lichaamsgewicht van de patiënt (Tabel 1). Ribavirine capsules moeten elke dag samen met voedsel oraal toegediend worden in twee afzonderlijke doses ('s ochtends en 's avonds). Volwassen patiënten: Ribavirine moet gebruikt worden in combinatie met interferon-alfa-2b (3 miljoen Internationale Eenheden [MIE] driemaal per week (onderstreping Rb.)). De toegediende therapie moet gebaseerd zijn op de verwachte werkzaamheid en veiligheid van de combinatiebehandeling voor iedere patiënt afzonderlijk (zie rubriek 5.1). ( ) Ribavirine capsules in combinatie met interferon-alfa-2b: Op basis van de resultaten van klinische onderzoeken wordt het aangeraden patiënten ten minste zes maanden te behandelen (onderstreping Rb.). Tijdens die klinische onderzoeken waarbij patiënten gedurende één jaar werden behandeld, was het onwaarschijnlijk dat patiënten die geen virologische respons vertoonden na zes maanden behandeling (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet), een blijvende virologische respons zouden ontwikkelen (HCV-RNA lager dan de onderste detectielimiet zes maanden na het einde van de behandeling). Duur van de behandeling niet eerder behandelde patiënten (onderstreping Rb.) Andere dan genotype 1: De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten bij patienten met negatief HCV-RNA na zes maanden behandeling moet gebaseerd zijn op andere prognostische factoren (bv. leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose). Duur van de behandeling herhaalde behandeling (onderstreping Rb.)

10 10 Genotype 1: De behandeling moet voortgezet worden gedurende een volgende periode van zes maanden (d.w.z. in totaal één jaar (onderstreping Rb.)) bij patiënten die na zes maanden behandeling een negatieve HCV-RNA hebben vertoond. Andere dan genotype 1: De beslissing om de behandeling tot één jaar voort te zetten bij patienten met negatief HCV-RNA na zes maanden behandeling moet gebaseerd zijn op andere prognostische factoren (bv. leeftijd > 40 jaar, mannelijk geslacht, septale fibrose). ( ) Virologische respons na 1 jaar behandeling en 6 maanden follow-up bedroeg 36 % voor genotype 1 en 81 % voor genotype 2/3/4. In paragraaf 4.1 correspondeert het begrip "niet eerder behandelde patiënten" met het begrip "naive patient" uit het octrooi. Voorts ziet de groep "patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling" uit paragraaf 4.1 en de term "herhaalde behandeling" uit paragraaf 4.2 van de SmPC op "relapsers" als gebruikt in het octrooi In paragrafen 4.3 "contra-indicaties" en 4.4 "bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik" wordt niet gewaarschuwd voor bijwerkingen of omzichtigheid bij het hanteren van Teva's ribavirine in meerbedoelde combinatietherapie voor de categorie naïeve patiënten met HCV genotype 1 die blijkens paragrafen 4.1 en 4.2 ge-carved-out zijn Paragraaf 5.1 van de gewijzigde SmPC met als titel "farmacodynamische eigenschappen" beoogt de arts achtergrondinformatie te geven over het geneesmiddel betreffende de goedgekeurde therapeutische indicaties. Het bevat onder meer een uiteenzetting van drie klinische onderzoeken die zijn gedaan met betrekking tot de aan de orde zijnde combinatietherapie. Twee met interferon-alfa-2b, één met peginterferon-alfa-2b, alledrie gecombineerd met ribavirine in naïeve patiënten besmet met alle soorten genotypen HCV. Behandelduur was één jaar met een follow-up-periode van zes maanden. De SVR aan het einde van de follow-up-periode in de twee onderzoeken met interferon-alfa-2b was significant hoger dan bij monotherapie met interferon-alfa-2b (41% tegenover 16%, p<0,001). Ook kwam uit deze onderzoeken naar voren dat het "relapse"-percentage werd verlaagd voor alle HCVgenotypen. In paragraaf 5.1 wordt van het onderzoek met peginterferon-alfa-2b in combinatie met ribavirine aangegeven dat dit een significant hogere SVR gaf in vergelijking met een combinatie met niet-gepegyleerd interferon-alfa-2b "met name bij patiënten met een infectie van genotype 1". Ook worden in paragraaf 5.1 twee onderzoeken beschreven van combinatietherapie van interferon-alfa-2b met ribavirine toegepast bij "relapsers", namelijk patiënten die een recidief doormaakten na een vroegere behandeling met interferon monotherapie van 6 maanden met een follow-up-periode van weer 6 maanden. Combinatietherapie gaf daar een 10x zo hoge SVR als de SVR met interferon-alfa-2b monotherapie (49% tegenover 5%, p<0,0001) Teva brengt geen generiek ribavirine conform de vorenbedoelde marktvergunningen op de markt in Nederland Pharmachemie is in de SmPC en bijsluiter aangewezen als Fabrikant en een Fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van Ribavirin Teva en Ribavirin Teva Pharma B.V. in de Europese Unie.

11 In EP A2 (Grint) van Schering is in de vorm van Swiss-type claims geopenbaard de combinatie van interferon alfa en ribavirine voor de behandeling van onder meer naïeve chronische Hepatitis C patiënten voor de duur van 6 tot 12 maanden, zonder dat naar genotype wordt gedifferentieerd. 3. Het geschil 3.1. In conventie vordert Schering samengevat een verklaring voor recht dat de gewraakte generieke producten van Teva onder de beschermingsomvang van EP 861 vallen en voorts op straffe van verbeurte van dwangsommen een octrooi-inbreukverbod met diverse nevenvorderingen, te weten accountantsgecertificeerde opgaven van afnemers, leveranciers, aantallen en aard van door Teva geproduceerde, gedistribueerde en/of in voorraad gehouden inbreukmakende producten, een recall, een rectificatie, een accountantsverklaring omtrent de behaalde winst tengevolge van de inbreuk, alsmede een veroordeling tot bij staat op te maken schadevergoeding of winstafdracht kosten rechtens op de voet van art. 1019h Rv. Voorts vordert Schering in conventie een voorwaardelijk provisioneel octrooiinbreukverbod voor het geval de procedure vertraging op zou lopen, eveneens versterkt met dwangsom. Aan haar vorderingen legt Schering ten grondslag dat Teva inbreuk maakt op EP 861, primair in de vorm waarin het octrooi is verleend, subsidiair conform het hulpverzoek op basis waarvan de OD het octrooi gewijzigd in stand heeft gehouden In deels voorwaardelijke reconventie vordert Teva een verklaring voor recht van niet-inbreuk met betrekking tot haar ten processe bedoelde generieke ribavirine en voorts, onder de voorwaarde dat de rechtbank inbreuk zou aannemen, vernietiging van het octrooi voor Nederland, waartoe zij stelt dat het octrooi niet nawerkbaar, niet nieuw en niet inventief is kosten rechtens op de voet van art. 1019h Rv Partijen voeren over en weer in conventie en in deels voorwaardelijke reconventie verweer. Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan bij de beoordeling. 4. De beoordeling in conventie en in reconventie Inbreuk? 4.1. Naar het oordeel van de rechtbank is geen sprake van handelingen van Teva waarmee zij onder de beschermingsomvang komt van de ingeroepen Swiss type use claims, zodat geen sprake is van inbreuk op het octrooi door Teva. Daartoe wordt als volgt overwogen Vooropgesteld wordt dat Schering desgevraagd uitdrukkelijk niet bepleit dat Teva op dit moment voorbehouden handelingen zou verrichten. Voor haar wel ingenomen stelling dat Teva dat dreigt te gaan doen, bestaan geen rechtens steekhoudende aanwijzingen, zodat die als ongegrond wordt verworpen. Teva heeft onweersproken gesteld dat Schering haar niet heeft verzocht toe te zeggen dat zij hangende deze rechtszaak niet op de markt zal komen met generiek ribavirine. Het enkele voorhanden hebben van een marktvergunning le-

12 12 vert zonder bijkomende omstandigheden geen octrooi-inbreuk op volgens vaste rechtspraak. Teva wil juist met haar reconventionele eis duidelijk krijgen dat zij octrooirechtelijk niet tegen EP 861 aanloopt in Nederland als zij wel van plan zou zijn onder haar marktvergunningen met generiek ribavirine op de markt te komen. De enkele door Schering gestelde omstandigheid dat in verband met de zogenoemde "Sunset clause" Teva gedwongen is te eniger tijd ergens in Europa op de markt te komen wil zij haar rechten op de marktvergunningen behouden en dat haar beleid zou zijn Europawijd generieke medicijnen te introduceren, is niet genoegzaam om op dit moment tot dreigende inbreuk te kunnen concluderen Schering vordert in conventie echter ook een verklaring voor recht dat de generieke ribavirineproducten van Teva onder de beschermingsomvang van het octrooi vallen. Desgevraagd heeft Schering ten pleidooie bevestigd dat de enige grond waarop zij haar stelling baseert dat Teva onder de beschermingsomvang komt van EP 861 de marktvergunningen zijn Naar het oordeel van de rechtbank heeft Teva er middels een zogenoemde "carveout" adequaat voor zorg gedragen dat zij buiten de beschermingsomvang van de Swiss-type use claims van het octrooi blijft. Dit specifieke type conclusies destijds noodzakelijk om onder het verbod tot octrooiering van medische behandelmethodes uit te komen maakt in de onderhavige zaak noodzakelijk om naar de SmPC te kijken 8 om de bestemming van het op zichzelf bekende ribavirine te achterhalen. Dat is in Duitsland en Engeland niet anders, zo is uit het partijdebat naar voren gekomen. In de conclusies 1-3 gaat het om gebruik van ribavirine voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van chronische hepatitis C infectie te gebruiken voor de combinatietherapie van ribavirine met (peg) interferon alfa, waarbij het moet gaan om een specifieke patiëntencategorie en een specifieke behandelduur, namelijk om: a) naïeve patiënten, b) met een HCV genotype 1 infectie en met c) een (hoge) virale belasting van meer dan 2 miljoen kopieën per ml serum, en wel d) gedurende een behandeltermijn van weken In paragrafen 4.1 (indicaties) en 4.2 (dosering) van de SmPC wordt een onderscheid gemaakt tussen 2 categorieën patiënten, te weten (in de terminologie van het octrooi) I) "naive patients" (in de SmPC aangeduid met "niet eerder behandelde patiënten") enerzijds en II) "relapsers" anderzijds, welke laatste groep in de SmPC wordt aangeduid met "patiënten die niet reageerden op eerdere behandeling" (paragraaf 4.1.) of met "herhaalde behandeling" (paragraaf 4.2; vergelijk ook het in paragraaf 5.1 bij de beschreven klinische onderzoeken gehanteerde begrip "recidieven"). De indicaties uit paragraaf 4.1 geven aan dat voor categorie I), naïeve patiënten, Teva's ribavirine niet is geïndiceerd voor combinatietherapie voor patiënten met een HCV genotype 1 infectie. Die "carve-out" vinden we niet terug in de in paragraaf 4.1 gegeven indicatie voor "relapsers", zodat alleen bij "relapsers" met een HCV genotype 1 hepatitis C infectie Teva's ribavirine ten behoeve van combinatietherapie tot de goedgekeurde indicaties behoort. Dat wordt bevestigd door paragraaf 4.2 van de SmPC, waar we eenzelfde tweedeling terugvinden bij de behandelingsduur. Immers, de behandelingsduur voor categorie I), naïeve patiënten ("Duur van de behandeling niet eerder behandelde patiënten"), is in paragraaf 4.2 alleen gegeven voor patiënten met een HCV 8 D.w.z. de vigerende en niet naar de oorspronkelijke SmPC toen die nog niet was aangepast ("carved out").

13 13 van niet-genotype 1 ("Andere dan genotype 1"), terwijl in deze categorie naïeve patiënten daarnaast geen behandelingsduurvoorschrift voor patiënten met HCV genotype 1 voorkomt. Dat is anders bij de tweede categorie van de "relapsers" in paragraaf 4.2 als gezegd aangeduid met "herhaalde behandeling". Daar wordt in de SmPC een onderscheid gemaakt tussen "Genotype 1" en "Andere dan genotype 1". Dat onder de noemer "herhaalde behandeling, genotype 1" alleen "relapsers" kunnen worden begrepen volgt uit de tekst: "De behandeling moet worden voortgezet gedurende een volgende periode van zes maanden (d.w.z. in totaal één jaar) bij patiënten die na zes maanden behandeling een negatieve HCV-RNA hebben vertoond." Onder negatieve HCV-RNA wordt immers verstaan: geen waarneembare hoeveelheid (zie hiervoor in 2.6). Het gaat hier derhalve om genotype 1 patiënten die na een aanvankelijke behandeling voor hun aandoening een zodanige virologische respons hebben vertoond, dat zij een negatieve HCV-RNA scoorden ("een negatieve HCV-RNA hebben vertoond", in de woorden van de SmPC), maar die vervolgens geen "sustained virological respons" blijken te vertonen en dus in de categorie "relapsers" vallen en per definitie geen naïeve patiënten zijn, omdat zij al eerder voor hun infectie zijn behandeld en voor díe categorie genotype 1 besmette patiënten "relapsers" is Teva's ribavirine wel mede geïndiceerd Teva voert terecht aan dat zodoende niet aan de technische kenmerken a) naïeve patiënten en b) bekend met HCV genotype 1 wordt voldaan blijkens de indicaties en doseringsvoorschriften van haar generieke ribavirine. Zodoende valt zij alleen al hierom buiten de beschermingsomvang van de Swiss-type claims van het octrooi, die immers op een zeer specifiek omschreven patiëntengroep ziet, die in de SmPC van Teva nu juist uitdrukkelijk is uitgesloten. Teva doet niet meer dan al in de stand van de techniek besloten ligt. Zij zal onder de vigerende marktvergunningen generiek ribavirine kunnen verschaffen bestemd voor gebruik in een bekende combinatietherapie in een bekend doseringsschema van 6 of 12 maanden 9, maar heeft de specifiek door Schering geclaimde patiëntencategorie (naïef en met genotype 1 besmetting) uitgesloten. Dat is voldoende om buiten de beschermingsomvang van het octrooi te vallen. Anders gezegd: Teva heeft geen marktvergunning om generiek ribavirine te vervaardigen voor de specifieke bestemming geclaimd in het octrooi Paragraaf 5.1 van de SmPC maakt dit in weerwil van Scherings stellingen niet anders. Schering stelt (vgl bij antwoord in reconventie) dat uit de klinische onderzoeken van paragraaf 5.1 blijkt "voor welke toepassingen het geneesmiddel geschikt is en dat een arts deze rubriek in overweging zal nemen bij het voorschrijven van het geneesmiddel" (idem in deze conclusie onder 3.14; hetzelfde is ten pleidooie herhaald, vgl. pleitnota mr. Oosting 3.7 en 3.17 in fine). Dat wordt om de volgende redenen verworpen In paragraaf 5.1 van de SmPC staan de farmacodynamische eigenschappen van het geneesmiddel. Blijkens de "Notice to Applicants" bevat paragraaf 5.1 van een SmPC informatie die voor de arts relevant kan zijn, maar uitdrukkelijk met verdiscontering van de "approved indications" en die goedgekeurde indicaties van paragraaf 4.1 hebben nadrukkelijk geen betrekking op gebruik van Teva's generiek ribavirine voor combinatietherapie met interferon alfa voor naïeve patiënten met een HCV genotype 1 besmetting. Dat volgt ook uit "A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC)" van de Europese Commissie 9 Zie ook Grint (vgl hiervoor); Ook Paragraaf 4.2 van de SmPC onderscheidt tussen een behandelduur van 6 maanden en een jaar.

14 14 uit september Daarin staat dat "study endpoints should normally not be included" in paragraaf 4.1, "unless such mention is specified as being appropriate for the indication in CHMP Guidelines. Where results from subsequent studies provide further definition or information on an authorised indication, such information, provided it does not itself constitute a new indication, may be considered for inclusion in section 5.1." (onderstreping Rb.). In deze toelichting van de Commissie op paragrafen staat het nog eens: "Sections should normally mention information, which is relevant to the prescriber and other health-care professionals, taking into account the approved therapeutic indication(s) " (onderstreping Rb.). Teva heeft naar het oordeel van de rechtbank gelijk met haar stelling dat deze informatie uit paragraaf 5.1 aldus geen aanleiding kan geven voor een toepassing die uitdrukkelijk niet is genoemd in de paragrafen 4.1 en 4.2, waarin de goedgekeurde reikwijdte staat waarvoor en in welke dosering de arts het geneesmiddel kan voorschrijven Schering stelt ten onrechte dat paragraaf 5.1 relevant zou zijn voor de inbreukvaststelling, omdat de Europese registratieautoriteiten zouden toestaan dat marktvergunninghouders informatie over geoctrooieerde indicaties ook uit deze paragraaf verwijderen. Door het in 5.1 te laten staan, terwijl het er ook uit zou kunnen, zo begrijpt de rechtbank dit argument van Schering, wordt daarmee gebruik volgens het octrooi door Teva als het ware "uitgelokt". De enkele omstandigheid dat de Europese registratieautoriteiten dit zouden toestaan, terwijl Teva dat heeft nagelaten, leidt gelet op het beoogde doel van paragraaf 5.1 als uiteengezet in 4.8 hiervoor, niet tot een ander oordeel in de onderhavige omstandigheden Weliswaar staat in paragraaf 5.1 klinisch onderzoek beschreven waaruit de conclusie wordt getrokken dat ribavirine in een combinatietherapie met peginterferon-alfa 2b 10 in vergelijking met niet gepegyleerd interferon alfa significant betere resultaten geeft met name bij patiënten met een HCV genotype 1 infectie, daaruit kan zonder nadere omstandigheden, die niet zijn gesteld of gebleken, niet de gevolgtrekking worden gemaakt dat uit de SmPC in de marktvergunningen zou blijken dat de ribavirine van Teva onder de beschermingsomvang van het octrooi valt. Dat is als gezegd alleen al zo, omdat paragraaf 4.1 van de SmPC geen goedgekeurde indicatie verschaft voor naïeve patiënten besmet met HCV genotype Dit zou anders kunnen zijn in het hypothetische zich in het onderhavige geval niet voordoende geval dat bewijs zou worden bijgebracht dat vanwege dit in paragraaf 5.1 beschreven onderzoek en de daaruit getrokken conclusie Teva's generiek ribavirine al dan niet daartoe aangezet wel degelijk ook zou worden voorgeschreven voor naïeve patiënten met HCV genotype 1 infectie (waarbij dan vanzelfsprekend tevens nog aan de andere elementen van de ingeroepen conclusies zou moeten zijn voldaan) In dat verband overweegt de rechtbank tevens dat procedureel zich in deze zaak de volgende situatie voordoet. Onweersproken is de stelling van Teva gebleven dat een arts niet op basis van informatie uit paragraaf 5.1 een keuze zal maken voor een indicatie die niet is vermeld in paragraaf 4, omdat hij weet dat hij in dat geval een niet goedgekeurde indicatie voorschrijft, waarmee hij behoudens bijkomende omstandigheden, die gesteld noch geble- 10 Peginterferon alfa is, als gezegd, voorwerp van enkele onderconclusies als verleend en staat centraal in de hoofdconclusie volgens hulpverzoek 11, in welke vorm het octrooi door de OD in stand is gelaten.

15 15 ken zijn, in beginsel in strijd zou handelen met art. 68 Geneesmiddelenwet (conclusie van antwoord/eis in deels voorwaardelijke reconventie nr. 80) Bij die stand van zaken kan in het midden blijven of de overige elementen uit de ingeroepen conclusies zijn terug te vinden in de drie beschreven onderzoeken met naïeve patiënten in paragraaf 5.1, zoals Schering stelt, maar Teva bestrijdt Evenmin maakt de bijsluitertekst dat de generieke ribavirine van Teva onder de beschermingsomvang van het octrooi valt. De rechtbank volgt Teva in haar (op een Gilletteverweer neerkomend) betoog dat hetgeen daarin wordt geopenbaard op de prioriteitsdatum behoorde tot de stand van de techniek op grond van Grint. In Grint wordt immers een toepassing geopenbaard van een combinatiebehandeling van ribavirine en interferon alfa voor de behandeling van een chronische hepatitis C besmetting (kol. 1, rgls ), waarbij bij voorkeur interferon-alfa-2b wordt toegepast (kol. 2, rgls. 6-9) met een behandelduur van 6 tot 12 maanden (kol. 2, rgls ) en met inbegrip van naïeve patiënten (kol. 3, rgls ) Dit aldus weergegeven centrale niet-inbreukverweer van Teva is door Schering ten pleidooie inhoudelijk onweersproken gelaten; zij heeft uitsluitend verwezen naar haar eerste termijn, waarin wat de weerlegging van het non-inbreukverweer betreft niets is toegevoegd aan hetgeen in de schriftelijke fase te berde is gebracht, hetgeen in het vorenoverwogene is verworpen Schering wordt niet gevolgd in haar stelling dat de voormalige, ongewijzigde teksten van de SmPC en bijsluiters nog relevant zouden zijn, omdat deze enige tijd openbaar toegankelijk zijn geweest en Teva de doorgevoerde wijzigingen in de toekomst weer ongedaan zou kunnen maken. Teva brengt daar terecht tegen in dat de aangepaste teksten thans zijn goedgekeurd en Europawijd zijn doorgevoerd en dat er geen aanwijzingen bestaan dat Teva dit weer ongedaan zou willen maken, zodat dit als speculatief moet worden verworpen Voor zover Schering bij pleidooi nog heeft willen suggereren (vgl. pleitnota mr. Oosting 3.14 en 3.15) dat nu in paragrafen 4.3 (contra-indicaties) en 4.4. (bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) van de SmPC en evenmin in de bijsluiter een contraindicatie staat voor behandeling van met HCV genotype 1 besmette patiënten, de arts dit in weerwil van de goedgekeurde indicaties uit paragraaf 4.1 toch zou kunnen voorschrijven voor HCV genotype 1 naïeve patiënten, wordt zij daar andermaal niet in gevolgd. Mutatis mutandis geldt daarvoor hetgeen hiervoor in 4.7 tot en met 4.12 is overwogen Ook het betoog bij pleidooi van Schering (vlg. pleitnota mr. Oosting 3.16 en 3.17) dat de passage in paragraaf 4.2 van de SmPC waarin sprake is van "Herhaalde behandeling" misleidend zou zijn, omdat geen sprake zou zijn van een pauze in de behandeling bij "relapsers" is niet doeltreffend en moet worden verworpen. Als hiervoor in 4.5 overwogen, wordt in paragrafen 4.1 en 4.2 van de SmPC een onderscheid gemaakt tussen naïeve patiënten en "relapsers" en aangezien EP 861 uitsluitend ziet op de eerste groep, niet op "relapsers", kan 11 Wat er verder inhoudelijk zij van deze stelling van Teva, moet de rechtbank het bij die procedurele gang van zaken in het onderhavige geval laten rusten.

16 16 in de laatste groep ook aan patiënten met HCV genotype 1 generiek ribavirine bestemd voor combinatietherapie met interferon alfa worden voorgeschreven, zonder met het octrooi in strijd te komen. Dat het kopje "duur van de behandeling" in paragraaf 4.2 onjuist zou zijn en dat Teva hiermee gebruikers "een rad voor ogen" zou proberen te draaien, zoals Schering stelt, wordt geenszins een aannemelijke zienswijze geoordeeld. Voor de juist geoordeelde zienswijze wordt verwezen naar hetgeen in 4.5 naar voren is gebracht. Slotsom Het vorenoverwogene brengt mee dat in conventie de vorderingen van Schering stranden, met veroordeling van Schering als de in het ongelijk gestelde partij in de kosten van de procedure in conventie, overeenkomstig hetgeen partijen daaromtrent zijn overeengekomen te begroten op , In reconventie kan de onvoorwaardelijk gevorderde verklaring voor recht van nietinbreuk worden toegewezen, nu Teva gemotiveerd heeft aangegeven dat zij daar belang bij heeft, hetgeen door Schering alleen is bestreden met haar contra-argumentatie dat en waarom Teva wel onder de beschermingsomvang van EP 861 zou vallen, hetgeen in het vorenoverwogene is verworpen De voorwaarde waaronder de nietigheidseis in reconventie is ingesteld, wordt niet vervuld, zodat de vraag naar de geldigheid van het octrooi in deze procedure zal moeten blijven rusten Als hoofdzakelijk in het ongelijk gestelde zijde zal Schering ook in reconventie worden verwezen in de proceskosten conform zij daaromtrent zijn overeengekomen, als nader verwoord in het dictum. 5. De beslissing De rechtbank: in conventie 5.1. wijst de vorderingen af; 5.2. veroordeelt Schering in de kosten van de procedure in conventie, tot op heden aan de zijde van Teva begroot op ,- aan salaris advocaat; 5.3. verklaart de in 5.2 bedoelde kostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad; in reconventie 5.4. verklaart voor recht dat Teva geen inbreuk maakt op het Nederlandse deel van EP door conform de handelsvergunning EU 1/09/509/ ribavirine capsules in Nederland te vervaardigen, te gebruiken, in het verkeer te brengen of verder te verkopen, af te leveren, of anderszins te verhandelen, dan wel voor een en ander aan te bieden, in te voeren of in voorraad te hebben;

17 verklaart voor recht dat Teva geen inbreuk maakt op het Nederlandse deel van EP door conform de handelsvergunning EU 1/09/527/ ribavirine tabletten in Nederland te vervaardigen, te gebruiken, in het verkeer te brengen of verder te verkopen, af te leveren, of anderszins te verhandelen, dan wel voor een en ander aan te bieden, in te voeren of in voorraad te hebben; 5.6. veroordeelt Schering in de kosten van de procedure in reconventie, tot op heden aan de zijde van Teva begroot op ,- aan salaris advocaat; 5.7. verklaart de in 5.6 bedoelde proceskostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad; 5.8. wijst af het meer of anders gevorderde. Dit vonnis is gewezen door mr. G.R.B. van Peursem, mr. R. Kalden en mr. J. Th. van Walderveen en in het openbaar uitgesproken op.